CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Клиническая эффективность рамиприла в лечении больных сахарным диабетом, возможности профилактики сердечно-сосудистых и микрососудистых осложнений (по материалам исследования НОРЕ, MICRO-HOPE)
В.Ю. Приходько, д.м.н., профессор кафедры терапии и гериатрии

Одной из серьезных проблем внутренней медицины на сегодняшний день является сахарный диабет (СД). В Украине СД диагностирован более чем у 1 млн. больных. СД тесным образом связан с развитием сердечно-сосудистой патологии: в 60-65% случаев причиной смерти больных с СД 2 типа являются кардиоваскулярные, а в 10-15% – цереброваскулярные нарушения. Артериальная гипертензия (АГ) отмечается у 80% больных СД, что увеличивает риск преждевременной смерти и почти на треть укорачивает продолжительность жизни. Риск развития инфаркта миокарда при СД увеличивается в 6-10 раз, а инсульта – в 4-7 раз по сравнению с лицами без СД. Распространенность ИБС при СД также увеличивается в 2-4 раза. В эпидемиологических исследованиях у мужчин с СД риск смерти от сердечно-сосудистых причин был в 2-3 раза выше, чем у пациентов без диабета, а у женщин – в 3-5 раз выше [Kannel WB. McGee DL, 1979, Laakso M.. 1999]. АГ у больных СД встречается почти в 2 раза чаще, чем в общей популяции и, по данным Фремингемского исследования, является причиной почти 5-кратного увеличения смертности среди пациентов с СД. Наряду с эссенциальной гипертензией (гипертонической болезнью), которая может быть диагностирована у пациентов еще до развития СД или сопровождать его, сам по себе СД создает условия для нарушения регуляции артериального давления (АД) за счет диабетического поражения почек (диабетической нефропатии). Кроме того, причинами повышения АД может быть стенозирование почечных артерий (диабетическая макроангиопатия), диффузный гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, некроз почечных сосочков. При этом чем бы не была вызвана АГ, она сама по себе способствует прогрессированию почечной патологии при СД. Частота развития диабетической нефропатии составляет от 15 до 30%. Длительное время поражение почки может оставаться незамеченным, поскольку не вызывает у больного чувства дискомфорта. И только развитие хронической почечной недостаточности способствует дебюту нефропатии.

Современная классификация диабетической нефропатии (по Mogensen С. Е., 1996) включает 5 стадий от гиперфункции почек до уремии (табл.).



Таблица. Классификация  диабетической нефропатии

Таблица. Классификация диабетической нефропатии



Первые три стадии не диагностируются при рутинном обследовании, потому своевременная диагностика патологии отмечается нечасто. Важно, что именно начальные стадии диабетической нефропатии являются обратимыми при своевременно назначенном лечении. Появление протеинурии – лабораторного критерия нефропатии, который без труда регистрируется клиническими лабораториями, свидетельствует о глубоком и практически необратимом поражении почки.

Наиболее ранним критерием развития диабетической нефропатии (до появления протеинурии) является микроальбуминурия. Микроальбуминурия – результат повышенной потери альбумина из плазмы крови через эндотелий капилляров почечных клубочков. Микроальбуминурия считается маркером системной эндотелиальной дисфункции. В исследовании Hoorn наличие микроальбуминурии коррелировало с наличием эндотелиальной дисфункции при проведении теста эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии (Stehouwer C.D. et al., 2004). А эндотелиальная дисфункция характерна для ранних стадий развития атеросклероза и непосредственно связана с повышением сердечно-сосудистого риска. Исследование MONIСA (2000) продолжительностью 9 лет, включавшее 2085 больных с АГ без нарушения функции почек, показало, что вероятность развития ИБС при наличии микроальбуминурии (30 – 300 мг в сутки) в 2,4 раза выше, чем при отсутствии микроальбуминурии. Появление у больного СД постоянной микроальбуминурии свидетельствует о довольно скорой (на протяжении 5-7 лет) проявлении клинически выраженной диабетической нефропатии. Поэтому и Американская диабетическая ассоциация (1997) и Европейская группа по изучению СД (1999) ввели исследование микроальбуминурии в перечень обязательных рутинных методов обследования больных СД 1 и 2 типа.

Наличие АГ существенно усугубляет течение диабетической нефропатии, укорачивая сроки до развития терминальной почечной недостаточности.

Уменьшение массы действующих нефронов неизбежно реализуется в снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитии ХПН. По данным исследования NHANES III, у 20% больных диабетом и у 14% больных с АГ без диабета отмечается снижение СКФ менее 60 мл/мин. (Иванов Д.Д.).

Для своевременной диагностики функциональной недостаточности почек необходимо определить уровень креатинина в плазме крови с обязательным расчетом СКФ (по формуле Cockcroft-Gault):





Следует обратить внимание, что расчет СКФ у пациентов с пограничными (еще нормальными) уровнями креатинина плазмы дает возможность своевременно выявить снижение этой важнейшей функции почек. Особенно важным является расчет СКФ у пожилых людей. При небольшой массе тела у человека старшего возраста даже при сниженной СКФ в сыворотке крови могут регистрироваться нормальные и даже низкие значения креатинина.

По уровню СКФ классифицируется и ХПН:

Стадии ХПН

(приказ №65/462 МЗ Украины)

1. СКФ 60-89 мл/мин Креатинин 0,123-0,176 ммоль/л

2. СКФ 30-59 мл/мин Креатинин 0,176-0,352 ммоль/л

3. СКФ 15-29 мл/мин Креатинин 0,352-0,528 ммоль/л

4. СКФ менее 15 мл/мин Креатинин более 0,528 ммоль/л

Сахарный диабет – это мощный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и поражения почек.

Препаратами выбора для лечения АГ при СД являются ИАПФ, что обусловлено выраженными органопротекторными и, в частности, нефропротекторными свойствами этих препаратов. Рамиприл – иАПФ, который продемонстрировал высокую эффективность у больных СД и с почечной патологией.

С высокой степенью достоверности в фундаментальном исследовании современной кардиологии НОРЕ была подтверждена эффективность рамиприла у больных СД. Отчет об исследовании был опубликован в журнале «The Lancet» в 2000 году.

Мы приведем основные данные, представленные группой исследователей НОРЕ.

В исследовании HOPE изучался вопрос о том, приводит ли применение ингибитора АПФ рамиприла на фоне стандартной терапии к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. В рамках исследования MICRO-HOPE изучалась также его эффективность в профилактике развития явной нефропатии. В исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) были включены 9541 пациент в возрасте ≥55 лет, среди которых 3577 больных СД, страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями или имевших еще по крайней мере один фактор риска. Средний возраст составил 65,4 года. 56% больных СД страдали артериальной гипертонией. У этих пациентов отсутствовали протеинурия, сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка и не проводилась терапия ингибиторами АПФ. В соответствии с факториальным дизайном исследования больным назначали рамиприл или плацебо и витамин или плацебо. Комбинированная конечная точка включала в себя инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин. В дополнительном исследовании основной конечной точкой служило развитие явной нефропатии.

В рамках исследования MICRO-HOPE измеряли экскрецию альбуминов с мочой исходно, через 1 год и в конце исследования (4,5 года) на основании отношения альбумин/креатинин в утренней порции мочи. Критерием микроальбуминурии в 1993 году было значение коэффициента ≥2 мг/ммоль/л у мужчин и женщин. Явную нефропатию диагностировали, если суточная альбуминурия составляла 300 мг или более, суточная протеинурия – 500 мг или более или коэффициент альбумин/креатинин – более 36 мг/ммоль при отсутствии результатов анализа суточной мочи (т.е. при наличии явной протеинурии).

Частота комбинированной первичной конечной точки, включавшей в себя инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, в группе рамиприла была значительно ниже, чем в группе плацебо (снижение относительного риска на 25% ([95% ДИ 12–36], p=0,0004). Частота отдельных компонентов первичной конечной точки и других вторичных конечных точек при лечении рамиприлом также достоверно снизилась (рис. 1). Через 1 год лечение рамиприлом привело к снижению риска первичной конечной точки на 16% (95% ДИ 14–39, p=0,26), а через 2 года – на 26% (95% ДИ 6–41, p=0,011). В последующие годы этот эффект сохранялся.

Благоприятный эффект рамиприла не зависел от наличия сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе (p=0,91), артериальной гипертонии (p=0,93), типа СД (p=0,32) или сахароснижающей терапии (р=0,51).

Эффект рамиприла на частоту первичной конечной точки сохранялся после внесения поправки на изменения АД (снижение относительного риска на 25%; 95% ДИ 12-36, р=0,0004).

Явную нефропатию выявили у 117 (7%) и 149 (8%) больных групп рамиприла и плацебо соответственно (снижение относительного риска на 24%; 95% ДИ 3–40, p=0,027). При использовании более жесткого определения явной нефропатии (включали только пациентов, у которых были известны результаты анализа суточной мочи) ее развитие зафиксировали у 100 (6%) больных группы рамиприла и 124 (7%) больных группы плацебо (снижение относительного риска на 22%; 95% ДИ 2–40, p=0,07). При использовании еще более жестких критериев явной нефропатии (включали только пациентов, у которых были положительными результаты анализа суточной мочи и проводилась лазерная терапия по поводу ретинопатии) были получены сходные результаты (снижение относительного риска на 25%; 95% ДИ  39–59, p=0,36).

Явная нефропатия развилась у 225 (20%) и 41 (2%) больных, у которых исходно имелась и отсутствовала микроальбуминурия соответственно (относительный риск 14,0; 95% ДИ 10–19, p<0,0001). Лечение рамиприлом привело к снижению риска развития явной нефропатии у больных, у которых имелась или отсутствовала микроальбуминурия (взаимодействие p=0,51). Более того, терапия рамиприлом по сравнению с плацебо вызвала снижение коэффициента альбумин/креатинин через 1 год и в конце исследования (рис. 2).



Рис. 2. Влияние рамиприла на альбуминурию Геометрическое среднее значение коэффициента альбумин/креатина у всех больных, у которых анализировали суточную мочу

Рис. 2. Влияние рамиприла на альбуминурию Геометрическое среднее значение коэффициента альбумин/креатина у всех больных, у которых анализировали суточную мочу



Терапия рамиприлом привела к снижению суммарной частоты микрососудистых исходов (явной нефропатии, диализа и лазерной терапии на 16%; 95% ДИ 1-29, p=0,036).

Исследование было завершено на 6 месяцев раньше намеченного срока (через 4,5 года) независимым комитетом по мониторированию безопасности, учитывая явное преимущество рамиприла перед плацебо. Лечение ингибитором АПФ рамиприлом привело к снижению риска комбинированной первичной конечной точки на 25% (95% ДИ 12-36, p=0,0004), инфаркта миокарда на 22% (95% ДИ 6-36), инсульта на 33% (95% ДИ 10-50), сердечно-сосудистой смерти на 37% (95% ДИ 21-61), смерти от любых причин на 24% (95% ДИ 8-37), реваскуляризации на 17% (95% ДИ 2-30) и нефропатии на 24% (95% ДИ 3-40, p=0,027). После внесения поправки на изменения систолического (2,4 мм рт. ст.) и диастолического (1,0 мм рт. ст.) АД достоверное снижение риска первичной конечной точки сохранялось на 25% (95% ДИ 12-36, p=0,0004).

Таким образом, рамиприл значительно снизил риск развития сердечно-сосудистых осложнений (на 25-30%) у пациентов среднего и пожилого возраста с СД. Эффективность рамиприла не зависела от наличия сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, артериальной гипертонии или микроальбуминурии, терапии инсулином или пероральными сахароснижающими средствами в зависимости от типа СД.

Рамиприл снизил также риск развития явной нефропатии, почечной недостаточности и применения лазерной терапии. Он не оказывал влияния на контроль гликемии.

У пациентов высокого риска с СД для профилактики развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти, усугубления сердечной недостаточности, при наличии явной нефропатии, показано назначение рамиприла в течение длительного времени.

Эффективность рамиприла в профилактике сердечно-сосудистых осложнений согласуется с результатами других исследований ингибиторов АПФ у больных СД, дизайн которых предполагал изучение их гипотензинового действия (исследование Captopril Prevention Project [15], исследование UKPDS). Результаты исследований свидетельствуют о том, что по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений ингибиторы АПФ имеют преимущества перед антагонистами кальция, хотя это не было первичной целью данных исследований [18,19, 28].

Результаты анализа частоты микрососудистых осложнений оказались сходными с результатами предыдущих исследований, в которых ингибиторы АПФ снижали риск развития диабетической нефропатии [29, 30] и почечной недостаточности [31] у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, а лизиноприл снижал риск развития диабетической ретинопатии у больных СД 1 типа [21]. Более того, благоприятный эффект рамиприла проявлялся, несмотря на повышенную вариабельность результатов измерения в разных лабораториях, что могло быть причиной недооценки его эффективности в профилактике явной нефропатии.

Применение рамиприла в сочетании с другими профилактическими мерами, такими как снижение АД, контроль гликемии, снижение уровней липидов, прекращение курения и др. способствовует дополнительному снижению риска развития сердечно-сосудистых и микрососудистых осложнений у больных СД.

Список литературы находится в редакции