CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Место Эреспала в фармакотерапии респираторных заболеваний
Н.Г. Бердникова, Н.А. Мальцева, А.Н. Цой
ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова

Инфекционные заболевания респираторного тракта широко распространены не только среди детей, но и у взрослых, а любая вирусная инфекция у пациентов, страдающих хроническими респираторными заболеваниями, как правило, приводит к их обострению. В свою очередь обострение поддерживает и усугубляет состояние хронического воспаления в дыхательных путях. Следовательно, наибольшую эффективность доказали препараты, которые оказывают прямое противовоспалительное действие на все отделы дыхательных путей. Эреспал® – противовоспалительный препарат первой линии терапии с комплексным механизмом действия, который широко применяется в фармакотерапии респираторных заболеваний. Хотя по химической структуре и механизму действия фенспирид (Эреспал®) нельзя отнести ни к стероидам, ни к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), он является препаратом с противовоспалительным действием, ингибирующим метаболизм арахидоновой кислоты. Эреспал® уменьшает поступление в клетку ионов кальция, ответственного за активацию фосфолипазы А2; глюкокортикостероиды (ГКС) блокируют фосфолипазу А2, стимулируя синтез белка-ингибитора; НПВП ингибируют циклооксигеназный путь образования простагландинов и тромбоксана; блокаторы лейкотриенов ингибируют липооксигеназный путь образования лейкотриенов (рис. 1).



Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты и группы лекарственных средств, влияющие на разные уровни метаболизма

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты и группы лекарственных средств, влияющие на разные уровни метаболизма



Механизм действия

Уменьшая активность фосфолипазы А2, Эреспал® снижает синтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов – основных провоспалительных белков, инициирующих сосудистую фазу воспаления; предотвращает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, вызываемое действием этих агентов. Доказано, что лейкотриены являются еще и хемоаттрактантом для эозинофилов и нейтрофилов, которые играют огромную роль в процессе воспаления. Нейтрофилы способны вырабатывать протеолитические ферменты и оксиданты, которые повреждают паренхиму лeгких и инактивируют ингибиторы протеиназ, что приводит к разрушению эластической ткани лeгких. В свою очередь белки, образующиеся при разрушении эластина, коллагена и других компонентов интерстиция лeгких, привлекают новые нейтрофилы, которые поддерживают круг повреждения, способствуют хронизации процесса и приводят к формированию необратимых изменений.

Кроме того, Эреспал® снижает продукцию и объем секреции муцина за счет уменьшения гиперплазии бокаловидных клеток, что положительно отражается на свойствах мокроты у больных с респираторными заболеваниями.

Экспериментальные исследования in vitro показали, что Эреспал® имеет дополнительные противовоспалительные механизмы, включающие регуляцию и других медиаторов воспаления, в том числе таких как провоспалительные цитокины и гистамин. Показано, что Эреспал® способен блокировать Н1-гистаминовые рецепторы, оказывая противоотечное действие, и 1-адренорецепторы, поэтому случаи передозировки препарата могут привести к снижению артериального давления.

Препарат в наибольшей степени ингибирует фактор некроза опухоли (TNF-) и снижает миграцию клеток воспаления за счет уменьшения образования факторов хемотаксиса. Таким образом, противовоспалительный механизм действия Эреспала складывается из снижения активности метаболизма арахидоновой кислоты, блокады Н1-гистаминовых и 1-адренергических рецепторов, снижения секреции бокаловидых клеток, уменьшения образования TNF- и других медиаторов воспаления, подавления миграции эффекторных воспалительных клеток.

Следовательно, Эреспал® уменьшает действие основных патогенетических факторов, которые способствуют развитию воспаления, гиперсекреции слизи, гиперреактивности и обструкции бронхов (рис. 2).



Рис. 2. Механизм действия и фармакологические эффекты Эреспала. PG – простагландины, LT – лейкотриены, IL – интерлейкины.

Рис. 2. Механизм действия и фармакологические эффекты Эреспала. PG – простагландины, LT – лейкотриены, IL – интерлейкины.



Эреспал® не обладает болеутоляющим, антиагрегантным и жаропонижающим действием, соответственно, он лишен нежелательных эффектов, присущих ГКС и НПВП.

В целом многофакторное воздействие Эреспала на воспалительный процесс реализуется в клинической практике уменьшением проявлений симптомов воспаления, в том числе и вирусной/бактериальной природы, и/или предупреждением развития обострений хронических заболеваний или их осложнений.

Клинические проявления эффекта Эреспала проявляются в снижении количества и изменении качества выделяемой мокроты, что связано с уменьшением образования и выделения секрета (хотя он не обладает муколитическим и отхаркивающим действием), в улучшении мукоцилиарного транспорта, что приводит к уменьшению обтурации и обструкции дыхательных путей и, соответственно, к улучшению клинического состояния больных. Высокий профиль безопасности и хорошая переносимость препарата позволяют использовать Эреспал® у детей с 3-месячного возраста.

Обычно препарат можно назначать в качестве дополнительного средства при лечении больных с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), при обострениях хронических бронхообструктивных состояний, для профилактики обострений хронических обструктивных болезней легких (ХОЗЛ). При необходимости его можно сочетать с антибактериальными и жаропонижающими лекарственными средствами, с бронхолитиками, ГКС и др.

Результаты клинических
исследований

Многочисленные исследования применения Эреспала при острых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей у детей разного возраста показали его высокую эффективность [1–4]. В крупномасштабном сравнительном исследовании «Эльф» у 4328 детей (5,2±3,7 года) с симптомами вирусной инфекции, получавших Эреспал® сироп в течение 7–10 дней, показано, что на фоне приема Эреспала основные симптомы вирусной инфекции разрешались значительно быстрее. Они уменьшились уже к 4-му дню терапии, при этом к 7-му дню приема препарата у 71,3% пациентов было достигнуто полное выздоровление, а в контрольной группе – у 53,8% [5] (рис. 3).



Рис. 3. Динамика выздоровления пациентов с ОРВИ

Рис. 3. Динамика выздоровления пациентов с ОРВИ



В другом сравнительном исследовании эффективности Эреспала (240 мг/сут в течение 14 дней) у 141 взрослого пациента с острым трахеобронхитом на фоне ОРВИ (из них 54 пациента составляли группу контроля) статистически значимое клиническое улучшение наблюдалось уже на 3-й день лечения Эреспалом, в то время как в группе контроля положительная динамика выявлялась в более поздние сроки (только к 7-му дню терапии). В группе Эреспала быстрее наступало и выздоровление больных: 20% больных досрочно прекратили прием препарата в связи с хорошим самочувствием [6].

При применении Эреспала (240 мг/сут) у 597 пациентов c острым бронхитом, из которых 27% имели легкое течение и 72% – умеренной тяжести, через 1 нед лечения 25% пациентов отметили полное выздоровление, а через 2 нед – 87%, у остальных 13% пациентов сохранялись незначительные жалобы. Из общего количества больных 87 (14,5%) пациентам потребовалось присоединение антибактериальной терапии [7].

В многоцентровом сравнительном исследовании «Эра» также было показано сокращение сроков разрешения симптомов при острых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей (синусит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит). В этом исследовании пациенты принимали Эреспал® 240 мг/сут в течение 10 дней, а в группе контроля использовались муколитики, антигистаминные препараты, антисептики, парацетамол. К 7-му дню лечения число пациентов со снижением интенсивности кашля в группе Эреспала почти в 2 раза превышало число больных в группе контроля (243 и 131 пациент соответственно). В этом же исследовании у пациентов с острым бронхитом, принимавших Эреспал®, были продемонстрированы более быстрые сроки выздоровления по сравнению с группой контроля: к 10-му дню число выздоровевших больных в группе Эреспала составило 94% против 54,7% в контрольной группе [8].

Положительное влияние Эреспала (240 мг/сут в течение 7 дней) отмечено и у 371 пациента с острым респираторным заболеванием, причем у 57% пациентов выявлено полное исчезновение симптомов, у 39% – частичное исчезновение и у 4 человек эффект отсутствовал [9].

Исследователи отмечали, что более раннее назначение Эреспала способствует более быстрому исчезновению клинических проявлений респираторной инфекции и, соответственно, уменьшению вероятности развития осложнений.

Учитывая многофакторность механизма действия и возможность воздействия непосредственно на патогенетические звенья бронхолегочной патологии, Эреспал® может оказать положительное влияние на пациентов с хроническим бронхитом (ХБ) и ХОЗЛ как в стабильном состоянии, так и при обострении. В связи с этим изучалось влияние Эреспала на течение обострений и/или профилактику обострений при длительном лечении в стабильном состоянии. В ряде клинических исследований был продемонстрирован положительный эффект его использования (табл. 1).



Таблица 1. Исследования влияния Эреспала у пациентов с ХБ и ХОЗЛ

Таблица 1. Исследования влияния Эреспала у пациентов с ХБ и ХОЗЛ



Мы приводим неопубликованные результаты наших собственных исследований, которые проводились на кафедре клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова у больных ХОЗЛ.

Цель нашего исследования – выявить наличие противовоспалительного эффекта при длительном назначении Эреспала у больных ХОЗЛ стабильного течения на фоне базисной терапии холинолитиками и 2-агонистами.

Материал и методы

В исследование были включены 14 пациентов с диагнозом ХОЗЛ вне обострения (12 мужчин и 2 женщины); средний возраст 59,4± 6,3 года; продолжительность ХОЗЛ 14,3±2,5 года. Пациенты курили и продолжали курить (длительность курения 46,2±3,4 пачки/лет). Количество обострений за последний год составило 1,3±0,5. Все пациенты принимали ипратропия бромид по 160 мкг/сут и сальбутамол в режиме «по потребности» за 3,5±0,7 мес до начала исследования. Всем пациентам к принимаемой терапии был добавлен Эреспал® в дозе 2 таб/сутки (160 мг). Продолжительность лечения 6 месяцев. Клиническая и функциональная оценка проводилась до назначения Эреспала, а также через 3 и 6 мес и включала спирометрическое исследование, расчет количества используемого сальбутамола, учет числа обострений. Анализ влияния терапии на клинические симптомы ХОЗЛ проводили по дневникам, заполненным пациентами в ходе исследования. Дневник включал вопросы, касающиеся выраженности клинических симптомов ХОЗЛ (кашель, количество мокроты, характеристика мокроты, затруднение дыхания/одышка, характер отхождения мокроты). Выраженность симптомов пациенты оценивали в баллах от 0 до 3 (0 – отсутствие симптомов, 1 – редкие и/или слабовыраженные, 2 – умеренные и/или частые и 3 – постоянные и/или максимально выраженные симптомы).

Значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до приема Эреспала (т.е. исходные, условно трактуемые как результат длительного лечения холинолитиками в максимальной дозе) составили 59,4±5,8%, отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких – 50,3±4,8 от должных величин.

С целью оценки степени воспаления (визуальной и морфологической) проведены бронхоскопия и исследование бронхиальных смывов до начала лечения и через 6 мес. Для эндоскопической характеристики воспалительных изменений бронхиального дерева использовали следующую классификацию:

• 1-я стадия – воспаление: слизистая оболочка бледно-розовая, смазанный сосудистый и хрящевой рисунки, секрет слизистый, умеренный или обильный;

• 2-я стадия: слизистая оболочка ярко-красная, сосудистый и хрящевой рисунки не определяются, умеренная контактная кровоточивость, отделяемое слизисто-гнойное;

• 3-я стадия: слизистая оболочка багрово-синюшная, утолщена, отечна, сосудистый и хрящевой рисунки не просматриваются, выраженная контактная кровоточивость, большое количество гнойного отделяемого [19].

Склеротические изменения оценивались по степени дискинезии трахеи и главных бронхов, атрофическим изменениям слизистой оболочки и деформации трахеобронхиального дерева (1–3-я степень):

• 1-я степень – одна из трех деструкций трахеобронхиального дерева: дискинезия трахеи и главных бронхов I–II степени, субатрофические изменения слизистой оболочки либо ограниченная деформация трахеобронхиального дерева;

• 2-я степень – сочетание трахеобронхиальной дискинезии I–II степени с признаками субатрофии слизистой оболочки и ограниченной деформацией либо один выраженный признак: трахеобронхиальная дискинезия III степени или атрофия слизистой оболочки;

• 3-я степень – сочетание выраженных склеротических изменений: трахеобронхиальная дискинезия III степени и атрофия слизистой оболочки.

Обтурация мокротой бронхов оценивалась по количеству мокроты, обтурирующей разные уровни бронхов:

+++ – обтурация главных бронхов;

+ + – обтурация мокротой в сегментарных бронхах;

+ – обтурация мокротой в субсегментарных бронхах.

Учитывая небольшую выборку пациентов, использовался парный непараметрический статистический анализ.

Результаты

При анализе данных влияния терапии на основные симптомы ХОЗЛ статистически значимые изменения отмечались только при оценке выраженности кашля к 6-му месяцу наблюдения (р=0,02; рис. 4).



Рис. 4. Интенсивность кашля на фоне приема Эреспала

Рис. 4. Интенсивность кашля на фоне приема Эреспала



У 6 пациентов выявлено обострение ХОЗЛ: у 3 больных – обострение легкой степени, у 2 – среднетяжелой, потребовавшее использования антибиотиков, и у 1 – тяжелое, когда пациент принимал и антибиотики, и курс пероральных ГКС. Пациенты во время обострения продолжали прием Эреспала. Средняя продолжительность обострений 13,6±1,5 дня. Обострения ХОЗЛ у всех пациентов разрешились до проведения повторной бронхоскопии.

Имелась тенденция к уменьшению количества используемого сальбутамола в режиме «по требованию»: с 4,4±0,3 до 3,7±0,2 вдоха в сутки (р>0,05). Не зарегистрировано различий в ФВД (ОФВ1) на фоне лечения Эреспалом: через 3 мес он составил 60,2±2,9%, а через 6 мес – 61,4±3,2% (р>0,05).

При визуальной оценке бронхоскопической картины у пациентов с ХОЗЛ в стабильном состоянии в исходе были выявлены признаки, характерные для воспаления 0–I степени, незначительные склеротические изменения и наличие густой трудноотделяемой мокроты. При повторной бронхоскопии через 6 мес отмечалось статистически достоверное уменьшение признаков воспаления и количества мокроты без динамики степени выраженности склеротических изменений (рис. 5).



По данным цитологического исследования бронхиальных смывов выявлены признаки воспаления, увеличение количества нейтрофилов (табл. 2).



Таблица 2. Цитограмма больных с ХОЗЛ до и после лечения Эреспалом (M±SD)

Таблица 2. Цитограмма больных с ХОЗЛ до и после лечения Эреспалом (M±SD)



Через 6 мес лечения Эреспалом на фоне базисной терапии бронхолитиками в цитограмме больных отмечалось статистически достоверное увеличение цитоза, клеток бронхиального эпителия и уменьшение нейтрофилов. Это может свидетельствовать о проявлении противовоспалительного эффекта Эреспала.

Таким образом, у больных ХОЗЛ легкой и умеренной стадии, находящихся в стабильном состоянии и принимающих длительное время базисную терапию бронхолитиками, в бронхиальном дереве сохраняются процессы воспаления. Степень воспаления уменьшается при дополнительной, длительностью не менее 6 мес, терапии Эреспалом. При этом наряду с клиническими проявлениями уменьшаются частота обострений, признаки обтурации бронхов мокротой, степень воспаления бронхиальной стенки.

Среди больных, получавших Эреспал®, побочные эффекты легкой степени, не потребовавшие отмены препарата, отмечены в 2 случаях (в 1 – боль в животе и диспепсия, во 2-м – сухость во рту).

Обсуждение

Эреспал® обладает многофакторным действием и, учитывая его противовоспалительный эффект, применение данного препарата у больных ХОЗЛ считается патогенетически обоснованным. Исследование противовоспалительной активности Эреспала по результатам бронхоскопических исследований у пациентов со стабильным течением ХОЗЛ выявило уменьшение степени воспаления и уменьшение обтурации мокротой бронхиального дерева. Анализ цитологической картины продемонстрировал увеличение цитоза, количества клеток бронхиального эпителия и уменьшение нейтрофилов, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте.

Таким образом, на основании анализа результатов проведенных исследований можно отметить следующее:

• дополнительная терапия Эреспалом уменьшает клинические проявления и ускоряет процесс выздоровления у пациентов с острыми респираторными инфекциями по сравнению с неспецифической противовирусной терапией;

• у пациентов с обострением хронического необструктивного бронхита и ХОЗЛ I–II степени присоединение длительного приема Эреспала к базисной терапии бронхолитиками (ипратропия бромидом) способствует уменьшению симптомов – кашля и количества отделяемой мокроты, а также числа и продолжительности обострений;

• продемонстрирован противовоспалительный эффект Эреспала, особенно в комбинации с холинолитиками, который заключается в уменьшении степени воспаления бронхов, уровня маркеров воспаления (нейтрофилов, TNF-, IL-8);

• для достижения противовоспалительного эффекта у пациентов со стабильным нетяжелым течением ХОЗЛ желателен длительный прием Эреспала в составе базисной терапии.

В целом пациенты отмечали улучшение состояния, а нежелательные эффекты, которые зарегистрированы в некоторых исследованиях, были легкими по интенсивности и не требовали отмены препарата.

Таким образом, по данным бронхоскопии и цитограммы бронхиальных смывов, присоединение Эреспала к холинолитикам способствует уменьшению выраженности кашля и степени хронического воспаления.

Литература

1. Овсянникова Е.М. Бронхообструктивный синдром инфекционного генеза у детей. Consilium Medicum. Педиатрия 2005; 2.

2. Коровина Н.А. и др. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением Эреспала (эреспала) у детей раннего возраста. Клин. фармакол. и тер. 2001; 5: 1–4.

3. Zielnik-Jurkiewicz B, Jurkiewicz D. Usefulness of fenspiride in the treatment of acute otitis media in children Pol Merkur Lekarski. 2005; 18 (108): 624–8.

4. Zawisza E. Effectiveness and tolerance of fenspiride treatment in chronic sinusitis. Results of the Polish multicenter study. Otolaryngol Pol. 2005; 59 (1): 141–5.

5. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. 2005; 5.

6. Белевский А.С. Возможности оптимизации терапии острых бронхитов на фоне ОРВИ. Леч. врач 2001; 8.

7. Pl~usa T, Ochwat A. Fenspiride in patients with acute bronchitis. Pol Merkur Lekarski 2005; 19 (109): 32–6.

8. Овчаренко С.И. Противовоспалительная терапия бронхита. Consilium Medicum 2004; 3 (5).

9. Плус Т., Навацка Д. Эффективность и переносимость Эреспала у взрослых больных с острыми респираторными заболеваниями. Леч. врач. 2005.

10. Fedorova TA, Ekkert NV, Chernekhovskaia NE et al. Potential of antiinflammatory therapy in patients with chronic obstructive lung disease. Klin Med (Mosk) 2005; 83 (7): 24–9.

11. Lirsac B, Benezet O, Dansin E et al. Evaluation and symptomatic treatment of surinfectious exacerbations of COPD: preliminary study of antibiotic treatment combined with fenspiride (Pneumorel 80mg) versus placeboRev Pneumol Clin 2000; 56 (1): 17–24.

12. Pirozynski M, Skucha W, Sl~ominski M et al. The effect of fenspiride on the number of exacerbations and the time of first exacerbation in patients with chronic bronchitis Pol Merkur Lekarski. 2005; 19 (110): 139–43.

13. Игнатова Г.Л., Степанищева Л.А., Печенкина Ю.О. Оценка влияния Эреспала на некоторые показатели мукозального иммунитета при хронической обструктивной болезни легких ранней стадии. www.pulmonology.ru

14. Чучалин А.Г., Шмелев Е.И., Овчаренко С.И. и др. Эффективность Эреспала у больных хронической обструктивной болезнью легких. Consilium Medicum. 2005; 5 (10).

15. Volkova LI, Budkova AA, Filonova NN et al. Efficacy of supplemental anti-inflammatory therapy with fenspiride in chronic obstructive and nonobstructive bronchitis. Clin Drug Investig 2005; 25 (4): 257–64.

16. Безлепко А.В. Опыт длительного применения эреспала при лечении больных хроническим обструктивным бронхитом. 2002. www.pulmonology.ru

17. Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия Эреспалом больных хронической обструктивной болезнью легких. Consilium Medicum. Пульмонология. 2008; 35–9.

18. Chodorowski Z, Sein Anand J, Korolkiewicz R. Acute intoxication with fenspiride. Przegl Lek 2004; 61 (4): 435–6.

19. Чернеховская Н.Е, Ярема И.В. Хронические обструктивные заболевания легких. М.: Петит, 1998.