CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Ефективність цитиколіну у лікуванні хворих з цереброваскулярними захворюваннями
О.Р. Пулик, к.м.н., доцент, завідувач курсу неврології
ФПО Ужгородського національного університету

Ефективність лікування цереброваскулярних захворювань є однією з найбільш актуальних проблем сучасної неврології. Дослідження останніх років [1] переконливо вагомо підтверджують стратегію ранньої енергійної нейропротекції та реваскуляризації: загальна ефективність реабілітації хворих у першу чергу залежить від якісної нейропротекторної терапії і насамперед у гострому періоді інсульту. Тому вивчення ефективності нейропротекторної терапії в гострому періоді інсульту являє собою одну з найбільш важливих місій сучасної ангіоневрології.

Судинна патологія головного мозку в Україні відзначається широкою поширеністю і високою частотою смертності та інвалідності після перенесеного інсульту. Щороку у світі налічується близько 15 млн. первинних та повторних інсультів, із них у США – 750 тис., у Росії – 450 тис., в Україні – 110 тис. [2]. На жаль, в Україні зберігається тренд збільшення частоти інсультів у віковій групі осіб, які молодші за 55 років. Ішемічний інсульт з усієї маси інсультів складає близько 70-80%; крововилив у мозок – 15-20%, а субарахноїдальний крововилив – 3-5% [2]. Соціальне значення проблеми полягає і в тому, що близько 35% мозкових інсультів трапляється в осіб працездатного віку і протягом першого року реабілітації близько 25-35% із них потребують догляду з залученням сторонніх осіб.

Біохімія цитиколіну

Цитиколін (цитидин 5 `- дифосфохолін, або ЦДФ-холін) є сполукою, що у нормі присутня в усіх клітинах людського організму. ЦДФ-холін бере участь у синтезі фосфатидилхоліну–основного мозкового фосфоліпіду. Цитиколін компенсує втрати фосфатидилхоліну головного мозку, який при ішемії розкладається до жирних кислот і високотоксичних вільних радикалів. Холін, що входить до складу цитиколіну, служить основою для утворення ацетилхоліну, дефіцит якого в головному мозку багато в чому обумовлює розвиток порушень пам`яті та інших когнітивних функцій. Цитиколін при вживанні добре всмоктується, його вміст у плазмі крові після перорального прийому має два піки: перший – через 1 год після прийому, другий – через 24 год. Після всмоктування препарат розкладається на холін і цитидин, які проходять через гематоенцефалічний бар`єр і служать основою для утворення цитиколіну в речовині головного мозку.

Цитиколін зменшує втрату фосфоліпідів, знижує утворення поліненасичених жирних кислот, уповільнює процеси перекисного окислення ліпідів [3].

При розвитку ішемії головного мозку виникає зниження рівня аденозинтрифосфату, що призводить до витоку іонів через клітинні мембрани, деполяризації мембран, вивільнення глутамату та інших збуджуючих амінокислот, що призводять до загибелі нейронів по механізмах апоптозу і некрозу. В експериментальних дослідженнях при введенні цитиколіну показано зниження активності каспаз і прокаспаз нейронів, що беруть участь в апоптозі [3-5].

Забезпечення об`єктивності

У гострому періоді інсульту, а також при хронічних цереброваскулярних захворюваннях з метою нейропротекції широко використовуються різні лікарські засоби, проте ефективність жодного з них на основі результатів великих багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень не вивчалась. Тому дані про особливість дії цитиколіну, який впродовж останніх 30 років енергійно вивчається в країнах Західної Європи, США та Японії, становлять, безперечно, інтерес для лікарів-практиків. Оцінка ефективності дії лікарських засобів, що зменшують міру ушкодження речовини головного мозку і чинять тим самим нейропротекторну дію [1] у гострому періоді інсульту, з метою забезпечення об`єктивності повинна вивчатись на основі аналізу ранніх біохімічних та морфологічних змін головного мозку, що виявляються при ішемічному ураженні (активація амінокислот, що збуджують головний мозок; вихід іонів кальцію в позаклітинний простір, активація внутрішньоклітинних протеаз, ушкоджувальна дія вільних радикалів, реактивне запалення, ушкодження клітинних мембран, апоптоз тощо) [1-2].

Експериментальні дослідження механізмів
дії цитиколіну

В експериментальній моделі інсульту у щурів вивчався вплив різних доз цитиколіну (100 і 500 мг/кг) порівняно з плацебо [4] впродовж 6 діб. У групі щурів, що отримували великі дози цитиколіну, відмічено зменшення об`єму інфаркту, а також зменшення міри набряку головного мозку.

В іншому експериментальному дослідженні [5] відмічено поліпшення функціонального відновлення при тривалому (28 діб) використанні цитиколіну після розвитку інсульту. Показаний позитивний вплив цитиколіну при його використанні як доповнення до тромболітичної терапії, в експериментальній моделі емболічного інсульту [6] розмір інфаркту головного мозку був достовірно меншим, а функціональне відновлення було кращим у групах щурів, що приймали як тромболітик, так і цитиколін у великих дозах (без тромболітика). В експериментальній моделі емболічного інсульту порівнювалася ефективність цитиколіну, що призначається до або після введення тромболітика (тканинного активатора плазміногену) [7]. У групі експериментальних тварин, які отримали комбінацію тромболітика з Цитиколіном, що вводився після тромболізису, порівняно з контрольною групою було встановлено зниження частоти смертельних наслідків та об`єму інфаркту головного мозку. При введенні цитиколіну до тромболітика не відмічено переваг перед застосуванням тільки тромболітика. Автори пов`язують ефективність цитиколіну, введеного після тромболізису, із забезпеченням захисту речовини головного мозку від ушкодження, що виникає при реперфузії внаслідок тромболізису [7].

Позитивний результат отриманий і при використанні цитиколіну як доповнення до іншого тромболітика – урокінази [8]. В експериментальних дослідженнях показано, що цитиколін також зменшує вираженість розладів пам`яті і поведінки тварин [8,9].

Нейропротекторна дія цитиколіну при геморагічних інсультах

При крововиливі в головний мозок виникає додаткова ішемія в ділянці прилеглих до гематоми тканин, що визначає можливість використання нейропротекторів у гострому періоді інсульту. В експериментальних моделях внутрішньомозкового крововиливу показано зменшення набряку головного мозку та об`єму зони ішемії навколо гематоми при використанні цитиколіну [10].

У нещодавно проведеному в чотирьох університетських центрах Іспанії дослідженні відмічений позитивний ефект цитиколіну у хворих з крововиливом у головний мозок [11]. У подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було включено 38 хворих віком 40-85 років, які були госпіталізовані впродовж 6 год після розвитку первинного крововиливу в півкулю головного мозку в області над шаром мозочка. В усіх випадках діагноз був підтверджений комп`ютерною або магнітно-резонансною томографією. У всіх хворих тяжкість інсульту перевищувала 8 балів за шкалою коми Глазго, а тяжкість неврологічного дефіциту була більше 7 балів за Американською шкалою оцінки тяжкості інсульту. Хворі впродовж 2 тижнів отримували плацебо або цитиколін (1 г кожні 12 год перорально, якщо хворий міг самостійно ковтати, або внутрішньовенно). Ефективність визначали по мірі інвалідності хворих, що оцінюється через 3 міс. за модифікованою шкалою Ренкіна.

Серед хворих, що отримували цитиколін, через 3 міс. 5 пацієнтів не потребували сторонньої допомоги (міра інвалідності за шкалою Ренкіна менше 2 балів), тоді як серед хворих, що отримували плацебо, – тільки один. Частота серйозних небажаних явищ у двох групах хворих була однакова (у 4 хворих у кожній групі). Отримані дані вказують на ефективність і безпеку застосування цитиколіну при крововиливі в головний мозок [11]. У літніх пацієнтів, що перенесли крововилив у мозок і мають розлади пам`яті, відмічено, що застосування цитиколіну в дозі 500 і 1000 мг/добу, а також у комбінації з нимодипіном (90 мг/добу) покращує здатність до запам`ятовування слів і предметів при їх короткочасній (впродовж 2 сек) демонстрації [12].

Нейропротекторна дія цитиколіну у гострому періоді ішемічного інсульту. Особливості дозування

Як нейропротектор цитиколін активно вивчається вже протягом 30 років. Декілька плацебо–контрольованих досліджень у Західній Європі та Японії показали поліпшення відновлення неврологічних функцій у хворих, що приймали цитиколін у гострому періоді ішемічного інсульту [1-5, 12-14]. Відмічений і позитивний вплив цитиколіну на пам`ять та інші когнітивні функції у хворих з ішемічним інсультом. У дослідженнях з використанням повторних магнітно-резонансних томограм головного мозку на тлі прийому цитиколіну доведено зменшення об`єму ушкодження головного мозку [11-12].

В одному з багатоцентрових плацебо–контрольованих досліджень вивчалася ефективність цитиколіну в дозі 1000 мг/добу впродовж 14 днів захворювання [11]. 272 хворих з середнім або важким ішемічним інсультом методом рандомізації були розділені на дві групи: 133 пацієнти отримували цитиколін, 139 – плацебо. Результати дослідження показали позитивний вплив цитиколіну на рівень свідомості у хворих з важким інсультом. На 14-й день захворювання істотне поліпшення стану відмічене у 54% хворих, яких лікували цитиколіном, і тільки у 29% у групі застосування плацебо, що свідчить про позитивний вплив цитиколіну в лікуванні ішемічного інсульту, що призначається в першу добу для відновлення неврологічних функцій [11].

Найбільш великі багатоцентрові плацебо–контрольовані подвійні сліпі дослідження ефективності цитиколіну при ішемічному інсульті були проведені в США [8, 13-14].

В одному з них порівнювалась ефективність різних доз цитиколіну (500, 1000 і 2000 мг/добу) і плацебо у 259 хворих на ішемічний інсульт [8].Усі хворі (65 чоловік у кожній з груп застосування цитиколіну і 64 – в групі пацієнтів, що приймали плацебо) отримували цитиколін або плацебо з першої доби захворювання. Лікування тривало впродовж 6 тижнів з наступним спостереженням протягом ще 6 тижнів. Ефективність терапії оцінювали за вираженістю неврологічного дефіциту за Американською шкалою тяжкості інсульту, міру інвалідності – за індексом Бартела і шкалою Ренкіна, когнітивні функції – за короткою шкалою оцінки психічного статусу. За усіма критеріями на 12–й тиждень від початку розвитку інсульту відмічено поліпшення в групі хворих, що приймали цитиколін, порівняно з пацієнтами, що приймали плацебо. Значна міра відновлення неврологічних функцій (90 балів і більше за індексом Бартела) через 12 тижнів від початку розвитку інсульту (первинна мета дослідження) достовірно частіше спостерігалась у групі хворих, що приймали цитиколін у дозі 500 і 2000 мг/добу, порівняно з групою осіб, що отримували плацебо. На підставі отриманих результатів автори дослідження рекомендують при ішемічних інсультах приймати цитиколін у дозуванні 500 мг на добу впродовж 6 тижнів, починаючи з першої доби розвитку ішемічного інсульту [8].

У наступному дослідженні порівнювалася ефективність цитиколіну, що вживається в дозі 500 мг/добу, і плацебо у 394 хворих на ішемічний інсульт [15]. Аналіз ефективності лікування у хворих, що мають початково значну міру неврологічного дефіциту (8 і більше балів за Американською шкалою оцінки тяжкості інсульту), показав, що дуже добре відновлення частіше зустрічалося в групі хворих, які отримували цитиколін (33%), ніж у групі застосування плацебо. Автори роблять висновок, що цитиколін ефективний у хворих з помірною і значною мірою неврологічного дефіциту (8 балів і більше за Американською шкалою оцінки важкості інсульту) [15].

Ще в одному дослідженні оцінювалась ефективність цитиколіну в дозі 2000 мг/добу (перорально в два прийоми) у 899 хворих на ішемічний інсульт у басейні середньої мозкової артерії. Лікування починалося в першу добу розвитку інсульту, триваючи впродовж 6 тижнів з наступним спостереженням протягом ще 6 тижнів. У дослідження включалися хворі, що мали не менше 8 балів за Американською шкалою тяжкості інсульту. Кінцевою точкою дослідження було значне відновлення неврологічних функцій (на 7 балів і більше за Американською шкалою оцінки тяжкості інсульту) через 12 тижнів з моменту розвитку інсульту. Найчастіше (28%) значне відновлення спостерігалося у хворих, що приймали цитиколін у дозі 2000 мг/добу [15]. Автори аналізу роблять висновок, що пероральне застосування цитиколіну підвищує вірогідність значного відновлення через 3 місяці з моменту розвитку ішемічного інсульту середнього або важкого ступеня вираженості [15].

Позитивний вплив цитиколін має і при розладах пам`яті і поведінки у літніх пацієнтів з хронічними цереброваскулярними захворюваннями. Такий висновок був зроблений на основі результатів 14 досліджень, в яких оцінювався вплив цитиколіну на когнітивні функції у літніх хворих, що мали розлади пам`яті внаслідок хронічних цереброваскулярних захворювань, помірні когнітивні порушення або деменцію судинного ґенезу [8, 16]. У цих дослідженнях лікування тривало від 20 днів до 12 місяців (у семи дослідженнях – від 20 до 30 днів, в одному – до 6 тижнів, у чотирьох – від 2 до 3 місяців, в одному – більше 3 місяців і ще в одному – до 12 місяців). Відмічена добра переносимість цитиколіну у літніх хворих, що мають когнітивні порушення.

Безпека цитиколіну. Побічні ефекти терапії

Безпека лікування цитиколіном у пацієнтів з різними захворюваннями нервової системи і добровольців відмічена у багатьох клінічних дослідженнях. Аналіз побічних ефектів у 2817 літніх (60-80 років) хворих показав, що побічні ефекти при терапії цитиколіном зустрічаються порівняно рідко, їх перебіг легкий і зазвичай не вимагає відміни лікування [17].Серед вказаних хворих зареєстровано близько 5% випадків проявів побічних ефектів: найбільш частими були періодичний біль у шлунку або ж діарея (3,6%), рідше спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадикардія або тахікардія (0,5%).

Висновки

Цитиколін пройшов ретельне вивчення в експериментальних і великих багатоцентрових плацебо–контрольованих подвійних сліпих дослідженнях, проведених у Західній Європі, Японії та США [18]. В експериментальних дослідженнях на тваринах показано, що цитиколін зменшує розміри церебрального інфаркту і збільшує міру функціонального відновлення. У декількох клінічних дослідженнях показана ефективність цитиколіну, вживаного внутрішньовенно або перорально, починаючи з першої доби розвитку ішемічного інсульту або крововиливу в мозок, щодо відновлення неврологічних функцій. В експериментальних дослідженнях показано: застосування цитиколіну після тромболізису підвищує ефективність лікування, що вимагає підтвердження в клінічних багатоцентрових плацебо–контрольованих дослідженнях [17, 18]. Важливо відмітити, що цитиколін також ефективний при різноманітних розладах пам`яті і поведінки у літніх хворих, які страждають на хронічні цереброваскулярні захворювання.

Виходячи з вищезазначеного, новий препарат цитиколіну – Нейродар в таблетках, який нещодавно з`явився в Україні, беззаперечно, може бути доцільним у лікуванні різних форм судинної патології головного мозку і насамперед гострої стадії інсульту (церебрального інфаркту або крововиливу у мозок).

Література

1. Adams H. P., del Zoppo Jr. G., Alberts M. J. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association / American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists // Stroke. 2007; 38: 1655-1711.

2. Виничук С.М. Новые возможности патогенетической коррекции ишемических повреждений ткани головного мозга: взгляд на проблему // Український медичний часопис. – 2009. – №2(70) III – IV.

3. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 18(2): CD000269.

4. Shuaib A., Yang Y., Li Q. Evaluating the efficacy of citicoline in embolic ischemic stroke in rats: neuroprotective effects when used alone or in combination with urokinase // Exp. Neurol. 2000; 161: 733-739.

5. Petkov V. D., Kehayov R. A., Mosharrof A. H. et al. Effects of cytidine diphosphate choline on rats with memory deficits // Arzneimittelforschung. 1993; 43: 822-828.

6. Clark W. M., Warach S. J., Pettigrew L. C. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group// Neurology. 1997; 49: 671-678.

7. Alonso de Lecinana M., Gutierrez M., Roda J. M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke // J. Neurol. Sci. 2006; 247: 121-129.

8. Clark W. M., Wechsler L. R,. Sabounjian L. A., Schwiderski U. E. Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. 2001; 57: 1595-1602.

9. Secades J. J., Alvarez-Sab?n J., Rubio F. et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study // Cerebrovasc. Dis. 2006; 21: 380-385.

10. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic herapy in a rat embolic stroke model // Stroke. 1999; 30: 1464-1471.

11. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study// Stroke. 1988; 19: 211-216.

12. Alvarez X. A., Laredo M., Corzo D. et al. Citicoline improves memory performance in elderly subjects // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1997; 19: 201-210.

13. Conant R., Schauss A. G. Therapeutic Applications of Citicoline for Stroke and Cognitive Dysfunction in the Elderly: A Review of the Literature// Altern Med. Rev. 2004; 9: 17-31.

14. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002; 33: 2850-2857.

15. Clark W. M., Wechsler L. R,. Sabounjian L. A., Schwiderski U. E. Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. 2001; 57: 1595-1602.

16. Lozano Fernandez R. Efficacy and safety of oral CDP-choline. Drug surveillance study in 2817 cases // Arzneimittelforschung. 1983; 33: 1073-1080.

17. Schabitz W. R., Weber J., Takano K. et al. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia // J. Neurol. Sci. 1996; 138: 21-25.

18. Парфенов В. А. Цитиколин в лечении цереброваскулярных заболеваний // Лечащий врач. – 2007. – №8.



Нейродар

Нейродар