CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Антиоксидантная терапия в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (результаты исследования «ПОБЕДА»)
Л.В.Стаховская, К.В.Шеховцова, О.Б.Кербиков

Церебральный инсульт является серьезной медицинской и социальной проблемой, обусловленной высокой летальностью, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов, перенесших его.

Благодаря исследованиям последних десятилетий существенным образом изменилось представление о механизмах повреждающего действия острой церебральной ишемии. Сформировалось устойчивое представление об ишемическом инсульте как об острой патологии, требующей немедленной терапии. В то же время детальное изучение каскада ишемических повреждений позволяет говорить об ишемии мозга как о длительном процессе, который начинается задолго до появления острых симптомов и продолжается в течение недель и месяцев после клинической манифестации.

В связи с этим становится очевидной необходимость поиска лекарственных средств, способных оказывать влияние на ишемический каскад не только в остром периоде заболевания, но и в более поздние сроки. Безусловно, основным направлением поиска являются препараты с нейропротекторным действием.

К группе препаратов вторичной нейропротекции, использующихся в настоящее время в клинической практике, относятся антиоксиданты и нейропептиды. Кроме того, ряд средств находится на стадии доклинических и клинических исследований (нейротрофические факторы, факторы роста; ингибиторы локального воспаления) [1].

Несмотря на достаточно большой арсенал средств нейропротективного ряда, их клиническое применение при церебральном инсульте далеко не всегда оказывается успешным, что связано с рядом объективных причин. В частности, нейрометаболические, функциональные и морфологические особенности нервной системы, многофакторность патогенеза, зональность и этапность ишемического повреждения, наличие ряда сопутствующих состояний, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистая деменция и т.д., могут сводить к минимуму эффект нейропротекторов.

Перечисленные факторы требуют более детального изучения как новых, так и уже хорошо известных нейропротекторов в терапии ишемического инсульта.

Особые надежды возлагаются на препараты с антиоксидантными свойствами. Как известно, оксидантный стресс является одним из ключевых механизмов повреждения ткани мозга при ишемии. Окисление и продукция свободных радикалов является неотъемлемой частью метаболизма живых организмов. Активные формы кислорода (АФК) генерируются в различных биологических системах в ходе нормального аэробного дыхания митохондрий. Источниками АФК являются ультрафиолетовая радиация, инфекционные агенты (вирусы, бактерии), провоспалительные цитокины, окислительный стресс. В норме свободные радикалы участвуют в выполнении важнейших физиологических процессов в организме: поддержании сосудистого тонуса, механизмах памяти, реакциях воспаления, регуляции клеточного роста.

Для мозга характерна низкая антиоксидантная защита. Мембраны нейронов богаты полиненасыщенными жирными кислотами, и их антиоксидантный статус ниже по сравнению с другими тканями. Именно дефицит антиоксидантной системы в мозговой ткани объясняет ее особую чувствительность к продукции свободных радикалов. Составляя всего 2% от общей массы тела, мозг утилизирует 20–25% получаемого организмом кислорода, поэтому переход в свободнорадикальную форму даже 0,1% метаболизируемого нейронами кислорода оказывается токсичным для мозговой ткани.

В течение последних лет была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли свободных радикалов в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией. В зоне ишемии нарастает концентрация субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и интенсивность образования АФК. Механизм ПОЛ в клетках центральной нервной системы аналогичен механизмам в других тканях, однако интенсивность процесса здесь значительно больше. Во многом это определяется высоким содержанием в мозге полиненасыщенных жирных кислот – субстратов ПОЛ. Так, содержание фосфолипидов в мозге в 1,5 раза больше, чем в печени, и в 3–4 раза больше, чем в сердце. Увеличение концентрации субстратов ПОЛ и АФК сочетается со снижением активности антиоксидантных ферментов и нарушением функции физиологических систем защиты.

По своему происхождению антиоксиданты разделяются на две основные группы: природные и синтетические. В настоящее время в неврологической практике широко используются из группы производных 3-оксипиридина – метилэтилпиридинол и оксиметилэтилпиридина сукцинат, относящиеся к структурным аналогам витамина В6. Их эффективность основана на способности проникать через гематоэнцефалический барьер.

Перспективным антиоксидантом в профилактике и лечении ишемических и нейродегенеративных заболеваний мозга является a-липоевая кислота (АЛК) – тиоловое соединение с прямым антиоксидантным действием (синонимы – тиоктовая, липоновая кислота, витамин N). Показано, что АЛК синтезируется в организме животных и человека. Она хорошо всасывается при пероральном применении и быстро превращается в свою редуцированную форму – дигидролипоевую кислоту – во многих тканях организма [2]. Эффекты АЛК и дигидролипоевой кислоты реализуются как внутри-, так и во внеклеточной среде при пероральном ее применении.

Уникальные физико-химические свойства АЛК делают ее сильной и реактивной биологической молекулой, которая была эволюционно выбрана для ряда биохимических реакций, необходимых для окислительного метаболизма и модуляции функций клеток. АЛК и дигидролипоевая кислота обладают высокой гидрофобностью, что позволяет им с высокой скоростью проникать через биологические мембраны.

АЛК – потенциальный антиоксидант, работающий как в жирорастворимых, так и водорастворимых средах [2, 3]. Тиоловые соединения способны накапливаться в мозге и обладают выраженным антиоксидантным защитным действием в условиях гипоксии и ишемии. Антиоксидантное действие обусловлено наличием двух тиоловых групп в ее молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо. Показано, что для обеспечения протективного эффекта нейронов на стадии эксайтотоксичности при инсульте необходимо поддержание внутриклеточного глутатиона на должном уровне [4]. В клеточных культурах [5] и in vivo [6] показано, что применение АЛК увеличивает внутриклеточный уровень глутатиона на 30–70%. Кроме того, в экспериментальных работах [8] установлено, что АЛК может модулировать содержание оксида азота (NO) в ткани мозга. Экзогенная АЛК аккумулируется в ткани мозга и периферических нервах [7]. В экспериментах на крысах убедительно показано, что она захватывается клетками всех отделов мозга и периферической нервной системы.

Действие АЛК заключается в предотвращении потери антиоксидантов клетками нервной ткани, что приводит к снижению степени оксидантного поражения и, как следствие, увеличению выживаемости животных после церебральной ишемии – реперфузии.

Успехи экспериментальных исследований по применению АЛК при церебральной ишемии дали основу для целого ряда работ по изучению эффективности препаратов АЛК у больных с церебральным инсультом.

В отдельных клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность применения АЛК у больных с ишемическим инсультом в различные периоды заболевания. Эти исследования можно считать «пилотными», позволяющими говорить о принципиальной возможности включения ее в комплексную терапию больных с инсультом как эффективного патогенетически обоснованного антиоксидантного средства при ишемическом поражении головного мозга, наряду с использованием в лечении диабетической и токсической нейропатии.

В то же время крупномасштабных исследований эффективности применения АЛК (Берлитион®, «Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп») в комплексной терапии больных с ишемическим инсультом до настоящего времени не проводилось.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения препарата Берлитион® в дозе 600 мг в сутки перорально в составе комплексной терапии раннего восстановительного периода у пациентов после инсульта как с нарушением углеводного обмена, так и без него.

Материалы и методы

В многоцентровое (20 исследовательских центров) проспективное открытое клиническое исследование эффективности и безопасности применения препарата Берлитион® у больных в раннем восстановительном периоде полушарного ишемического инсульта были включены 385 пациентов в возрасте от 50 до 85 лет с впервые возникшим ишемическим инсультом в каротидной системе.

Из исследования исключали больных с геморрагическим инсультом; полным регрессом неврологической симптоматики к моменту начала терапии; пациентов с острым инфарктом миокарда, выраженной сердечной, печеночной или почечной недостаточностью; другими заболеваниями, сопровождающимися грубыми нарушениями системной гемодинамики и метаболизма.

Ишемический характер инсульта устанавливали по данным анамнеза заболевания и подтверждали данными нейровизуализации. Патогенетический вариант развития инсульта определяли в соответствии с критериями TOAST, на основании данных анамнеза и особенностей клинической картины заболевания, данных ультразвуковой допплерографии магистральных артерий головы, нейровизуализации (рис. 1).



Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от патогенетического варианта ишемического инсульта (тип инсульта по классификации TOAST)

Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от патогенетического варианта ишемического инсульта (тип инсульта по классификации TOAST)



Всем больным проводили исследование соматического и неврологического статуса по общепринятым методикам на 21–30-е сутки от момента развития симптоматики (при включении в исследование), а также спустя 1 и 2 мес от начала терапии. Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использована балльная шкала инсульта Национального института здоровья (NIHSS), индекс Бартела, степень функционального восстановления определяли по шкале функциональной независимости (FIM). Проводили экспресс-оценку когнитивных функций (MMSE) [8] (табл.).



Таблица. Оценка состояния больных по основным шкалам на момент включения в исследование

Таблица. Оценка состояния больных по основным шкалам на момент включения в исследование



Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести состояния на момент включения, фоновым заболеваниям и патогенетическому типу инсульта.

Все больные получали максимально унифицированную базисную терапию в соответствии с рекомендациями Европейской инициативной группы по проблеме инсульта (EUSI, 2003), направленную на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики.

Методом простой рандомизации все пациенты были разделены на две группы. Основную группу (1-ю) составили 286 больных, контрольную (2-ю) – 99 больных. Больные группы 1 получали стандартную терапию с включением в нее препарата Берлитион® в дозе 600 мг/сут перорально начиная с 21–30-го дня от момента развития заболевания. Продолжительность терапии препаратом составляла 2 мес. Пациентам группы 2 проводили стандартную терапию без включения в нее препарата Берлитион®.

Для оценки безопасности препарата при включении пациента в исследование, а также не позднее 7 дней после окончания приема препарата, исследовали уровень глюкозы в крови, креатинина и печеночных трансаминаз, количество эритроцитов, определяли гемоглобин и гематокрит, в моче определяли плотность, наличие кетона, белка и эритроцитов; регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программ STATISTICA 6.0 и BIOSTAT.

Результаты и обсуждение

Анализ клинических проявлений у больных с ишемическим инсультом, оцениваемых по шкале NIHSS, показал достоверное улучшение через 2 мес от момента начала терапии препаратом Берлитион® без значимых различий с группой пациентов, получавших стандартную нейропротективную терапию (рис. 2).



Рис. 2. Динамика регресса неврологического дефицита (шкала NIHSS)

Рис. 2. Динамика регресса неврологического дефицита (шкала NIHSS)



В то же время следует отметить, что при анализе отдельных показателей шкалы NIHSS обнаружены достоверные различия между основной и контрольной группами по степени восстановления чувствительности, которые наблюдали при первой клинической оценке состояния больных (спустя 1 мес после начала терапии) и сохранялись через 2 мес от начала терапии (рис. 3). Эффект более избирательного действия исследуемого препарата на восстановление расстройств чувствительности коррелирует с данными других исследований, в частности, эффективности применения АЛК при диабетических полинейропатиях, где было показано достоверное положительное действие на чувствительные волокна, проявляющееся увеличением амплитуды и скорости распространения возбуждения по сенсорным проводникам без каких-либо значимых влияний на двигательные.



Рис. 3. Динамика значения показателя «чувствительность» (шкала NIHSS)

Рис. 3. Динамика значения показателя «чувствительность» (шкала NIHSS)



При анализе динамики восстановления когнитивных функций, оцененной по шкале экспресс-оценки когнитивных функций (MMSE), отмечена достоверно положительная значимая динамика спустя 1 мес от начала терапии как в основной, так и в контрольной группах (рис. 4).



Рис. 4. Изменение когнитивных функций (по MMSE)

Рис. 4. Изменение когнитивных функций (по MMSE)



Анализ отдельных показателей когнитивной функции выявил достоверные различия между основной группой, получавшей Берлитион®, и контрольной в динамике функции счета и запоминания (рис. 5, 6).



Рис. 5. Динамика значения показателя, характеризующего устный счет (по MMSE)

Рис. 5. Динамика значения показателя, характеризующего устный счет (по MMSE)



Рис. 6. Динамика величины значения показателя, характеризующего запоминание слов (по MMSE)

Рис. 6. Динамика величины значения показателя, характеризующего запоминание слов (по MMSE)



Анализ степени восстановления когнитивной функции у пациентов основной группы с СД и без отклонений в углеводном обмене показал, что у пациентов с СД наблюдается отчетливая положительная динамика восстановления когнитивных функций начиная уже с 1-го месяца терапии по всем тестируемым функциям (рис. 7).



Рис. 7. Оценка когнитивных функций (по MMSE у больных с СД и без диабета, получавших Берлитион®)

Рис. 7. Оценка когнитивных функций (по MMSE у больных с СД и без диабета, получавших Берлитион®)



При анализе способностей больных к самообслуживанию, оцененных по шкале функционального восстановления, также отмечена более отчетливая положительная динамика как в основной, так и в контрольной группах (рис. 8).



Рис. 8. Динамика значения показателя, характеризующего способность к «самообслуживанию» (по FIM)

Рис. 8. Динамика значения показателя, характеризующего способность к «самообслуживанию» (по FIM)



В процессе 2-месячной терапии препаратом Берлитион® не зарегистрировано каких-либо побочных эффектов и нежелательных явлений. Не отмечено негативного влияния на основные жизненные показатели (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела) и лабораторные показатели крови и мочи (содержание эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрит, содержание глюкозы, креатинина и печеночных трансаминаз в крови). Исследование подтвердило безопасность применения препарата Берлитион® у больных с ишемическим инсультом.

Таким образом, проведенное клиническое исследование показало, что применение препарата Берлитион® в качестве одного из средств нейропротекции в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта является оправданным. Отмечена сопоставимая со стандартной нейропротективной терапией положительная динамика по всем использованным в исследовании шкалам, что свидетельствует о его влиянии как на функциональное восстановление, так и на улучшение когнитивной функции.

Полученные данные о достоверном улучшении чувствительности при применении препарата Берлитион® по сравнению со стандартной нейропротективной терапией сопоставимы с данными ранее проведенных исследований при нейропатиях различного генеза, в которых было показано его положительное избирательное влияние на проведение импульса по сенсорным проводникам.

Исследование еще раз продемонстрировало положительное влияние препарата при применении в группе больных СД, что, очевидно, связано не только с его непосредственным воздействием на процессы репарации ткани мозга после ишемии, но и с другими эффектами (нормализация углеводного обмена, улучшение эндоневрального кровотока при диабетической полинейропатии и др.).

Кроме того, получены достоверные различия в основной и контрольной группах по отдельным показателям восстановления когнитивных функций (счет и запоминание). Очевидно, что эти данные требуют более детального изучения эффекта препарата на когнитивную функцию с использованием широкого спектра специализированных шкал и опросников.

Полученные результаты позволяют рекомендовать Берлитион® в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в клинической практике.

Главные исследователи: Стаховская Л.В., Карнеев А.Н., Котов С.В., Волосевич А.И., Хасанова Д.Р., Богданов Э.И., Шалякина Н.Ю., Ласков В.Б., Жестикова М.Г., Захарушкина Л.А., Золотовская И.А., Голиков К.В., Тринитатский Ю.В., Алиферова В.М., Дурова М.В., Новикова Л.Б., Барабанова М.А., Щербоносова Т.А., Суржа Т.И., Пизова В.Н.

Литература

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.

2. NN. Monograph a-lipoic acid. Alternative Med Rev 1998; 3/4: 308–10.

3. Kagan VE et al. Biochem. Pharmacol 1992; 44: 1637–49.

4. Bridges RJ, Koh JY, Hatakski CG, Cotman CW. Increased excitotoxic vulnerability of cortical cultures with reduced levels of glutathione. Eur J Pharmacol 1991; 192: 199–200.

5. Busse E, Zimmer G, Schopohl B, Kornhuber B. Influence of alpha –lipoic acid on intracellular glutathione in vitro and in vivo. Arzneimittelforsch 1992; 42: 829–31.

6. Han D, Trischler HJ, Packer L. Alpha – lipoic acid increases intracellular glutathione in a human T-lymphocyte jurkat cell line. Biochem Biophys Res 1995; 207: 258–64.

7. Borbe HO, Peter G. Distribution of [7,8 14C]a-lipoic acid in selected organs of the rat after singel oral and intravenous administration with specila rspect to nervous tissues. Arzneimittleforsch Drug Res 1996; 37.