CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
NMP
Поиск на сайте

Внимание!

Всем получателям журнала!
Если Вы хотите получать выпуски журнала «Consilium Medicum Ukraina» в 2012 году, просим Вас обновить свою анкету.
Если Вы еще не подписались на журнал «Consilium Medicum Ukraina», но хотите получать его бесплатно на домашний адрес , можете воспользоваться этим предложением.
Перейдите по ссылке, распечатайте анкету и вышлите заполненный и подписанный экземпляр на адрес редакции: 04070, а/я №82.

Последние новости

2.12.2014
Анонс

11.11.2014


5.11.2014
АНОНС

29.9.2014
Уважаемые коллеги!

24.9.2014
Харьковские ученые совершили прорыв в лечении рака



Evrika

Эффективность муколитических препаратов при кашле у детей
И.Н.Захарова, Ю.А.Дмитриева
ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Москва

Кашель (от лат. tussis) является частой жалобой, с которой обращаются к врачу-педиатру. С помощью кашля происходит удаление чужеродных веществ из дыхательных путей [1]. У здоровых детей кашель встречается редко. В физиологических условиях самоочищение трахеобронхиального дерева происходит путем мукоцилиарного клиренса (рис. 1). Кашель может быть острым (продолжающимся в течение 3 мес) и хроническим (более 3 мес). Острый кашель появляется при инфекциях, вызванных вирусами, бактериями, внутриклеточными патогенами (хламидиями, микоплазмами), простейшими (пневмоцистами), грибами и т.д. Острый кашель типичен для пневмонии, бронхита, плеврита, фарингита, ларингита и т.д. Хронический кашель наблюдается при таких хронических заболеваниях, как туберкулез, муковисцидоз, бронхиальная астма (БА), при пороках развития бронхов, опухолях средостения, легких, сердечной недостаточности. Для практикующего педиатра наибольшее значение имеет выделение «сухого» и «влажного», или «продуктивного» и «непродуктивного» кашля (рис. 2). Продуктивный кашель сопровождается появлением жидкой мокроты. Нередко при этом у маленького ребенка, который не умеет откашливаться, врач выслушивает при аускультации обилие влажных крупнопузырчатых хрипов, исчезающих после покашливания. Непродуктивный кашель встречается в дебюте острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), при БА, плеврите, опухоли легких, коклюше, гастроэзофагеальном рефлюксе, сердечной недостаточности. Приступообразный кашель характерен для коклюша и сопровождается репризами. Может быть коклюшеподобный кашель, не сопровождающийся репризами, наблюдающийся при трахеите в самом начале ОРВИ, гриппа. Приступообразный кашель возникает при попадании инородного тела в бронхи. Возможно появление подобного кашля при муковисцидозе, БА. Грубый, лающий кашель, сопровождающийся осиплостью голоса или афонией, наблюдается при ларингите, крупе на фоне парагриппа и других вирусных инфекций. Сухой малопродуктивный кашель встречается в дебюте ОРВИ при развитии ринофарингита, фарингита, бронхита или при возникновении пневмонии. Особое значение имеет битональный – спастический – кашель, возникающий при раздражении области бифуркации трахеи увеличенными лимфатическими узлами средостения, опухолью, аневризмой. Влажный кашель наблюдается при бронхите, пневмонии, а также при некоторых редких заболеваниях (муковисцидоз, гемосидероз, поликистоз легких) и наследственных синдромах (Картагенера, Вильямса–Кемпбелла, Луи-Бар и т.д.). Кашель, который провоцирует физическая нагрузка, встречается при БА, а также у детей с врожденным пороком сердца при развитии недостаточности кровообращения. Кашель, сопровождающийся болью в области грудной клетки, типичен для плеврита. Кашель, наблюдающийся в ночное время, характерен для аденоидита, синусита за счет раздражения слизью гортани. Кашель, возникающий на фоне кормления ребенка, бывает при трахеопищеводных свищах, у детей с гастроэзофагеальным рефлюксом, при дисфагии на фоне поражения центральной нервной системы (ЦНС). Затяжной кашель (более 2 нед) типичен для аденовирусной, хламидийной, микоплазменной, пневмоцистной инфекции и др. «Психогенный» кашель наблюдается при стрессах у детей с последствиями перинатального повреждения ЦНС [2–6].



Рис. 1. Причины нарушения мукоцилиарного клиренса

Рис. 1. Причины нарушения мукоцилиарного клиренса



Рис. 2. Характеристика кашля

Рис. 2. Характеристика кашля



Детям, обратившимся по поводу кашля, назначается обследование, включающее программу-минимум при остром кашле и максимум при хроническом кашле. После сбора анамнеза заболевания (характера жалоб, уточнение динамики клинических симптомов), анамнеза жизни (сведений о наследственности, ранее перенесенных заболеваниях, переносимости лекарственных препаратов), оценки общего состояния, осмотра, физикального обследования (аускультация, перкуссия) назначается клинический анализ крови, по показаниям – консультация оториноларинголога. Через 3–5 дней проводится повторный осмотр пациента с целью решения вопроса о целесообразности дообследования и коррекции терапии. При необходимости проводится клинический анализ крови, консультация оториноларинголога, рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, грудной клетки. При сохраняющемся кашле более 2–3 нед проводится серологическое исследование крови для исключения микоплазменной, хламидийной, коклюшной, пневмоцистной инфекции, глистной инвазии (аскаридоза). Программа-максимум включает аллергологическое исследование с определением общего иммуноглобулина Е и специфических антител бытового, пыльцевого, микробного, грибкового спектра, исследование функции внешнего дыхания, пробу с бронхолитиками, компьютерную томографию грудной клетки, эзофагогастродуоденоскопию и т.д.

Основой терапии заболеваний, сопровождающихся кашлем, является этиотропное лечение. В зависимости от характера кашля назначаются противокашлевые или отхаркивающие препараты. Противокашлевые средства представляют собой лекарственные препараты, подавляющие кашлевой рефлекс. Благодаря снижению чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга достигается терапевтический эффект противокашлевых препаратов. Показаниями для назначения этих препаратов является сухой мучительный кашель, встречающийся при остром ларингите, трахеите, бронхите, сухом плеврите у больных гриппом, ОРВИ. Противокашлевые препараты противопоказаны при влажном кашле. Их подразделяют на препараты центрального (наркотические и ненаркотические) и периферического действия. Наркотические противокашлевые препараты в детской практике ввиду возможности развития зависимости, угнетения дыхательного центра практически не применяют. У детей старшего возраста в случае необходимости эти лекарственные средства применяются в малых дозах в виде комбинированных препаратов. Ненаркотические противокашлевые препараты снижают возбудимость кашлевого центра, но не вызывают привыкания и лекарственной зависимости, поэтому их чаще используют в педиатрической практике. Противокашлевые препараты периферического действия подавляют кашлевой рефлекс за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева [2, 5, 7, 8]. Противокашлевые препараты показаны при непродуктивном, мучительном, навязчивом сухом кашле, способствующем нарушению сна, аппетита и негативно влияющем на качество жизни ребенка. При этом желательно использовать ненаркотические противокашлевые препараты.

Отхаркивающие препараты широко используются в педиатрической практике при разных воспалительных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей. Среди отхаркивающих средств выделяют следующие группы [5, 9–12]:

• муколитики (препараты, разжижающие мокроту и изменяющие вязкость секрета путем изменения его физико-химических свойств – ацетилцистеин, цистеин, метилцистеин);

• мукогидратанты (препараты, способствующие внедрению воды в структуру секрета слоя «золь» – гипертонический раствор соли, калия и натрия йодид);

• мукорегуляторы (препараты, регулирующие выработку секрета железистыми клетками – карбоцистеин, степронин, летостеин);

• поверхностно-активные и разжижающие вещества (препараты, изменяющие адгезию секрета – бромгексин, амброксол);

• отхаркивающие мукокинетики (препараты, содержащие алкалоиды или сапонины, усиливающие перистальтику бронхиол за счет стимуляции гастропульмонарного рефлекса, благодаря чему активизируется продвижение мокроты из нижних отделов дыхательных путей и ее эвакуация – термопсис, корень солодки, гвайфенезин, алтей, терпингидрат и т.д.).

Большой интерес вызывают поверхностно-активные и разжижающие вещества – бромгексин и его метаболит амброксол, в основе действия которых лежит деполимеризация молекул муцина и стимуляция альвеолярной секреции сурфактанта, что не только сохраняет слоистость мокроты, но и стимулирует движение ресничек. Амброксол является активным N-деметилированным метаболитом бромгексина и обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Амброксол стимулирует клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивая содержание слизистого секрета, и, таким образом, изменяет нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Амброксол увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах. Препарат повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт мокроты. Действие амброксола при пероральном приеме наступает через 30 мин, продолжительность составляет 6–12 ч в зависимости от дозы. Амброксол практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1–3 ч. Период полувыведения из плазмы амброксола составляет 7–12 ч.

Действие амброксола хорошо изучено на протяжении последних 12 лет при разных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей как у детей, так и взрослых. Амброксол широко применяется при остром и хроническом бронхите, пневмонии. Так, D. Olivieri и соавт. (1987 г.) провели 6-месячное мультицентровое двойное слепое исследование, целью которого явилось изучение эффективности амброксола в предотвращении рецидивов хронического бронхита у взрослых пациентов. Показано, что уже через 2 мес терапии амброксолом у 67,2% пациентов основной группы не было обострений хронического бронхита по сравнению с контрольной группой (50,4%). Через 6 мес терапии доля пациентов, не имевших обострений хронического бронхита, составила 45,5% (основная группа; в контрольной группе – 14,4%; различия статистически достоверны). Авторами показано, что как длительность эпизодов обострения хронического бронхита, так и продолжительность антибактериальной терапии были достоверно меньше в основной группе. Таким образом, применение амброксола приводило к достоверно более быстрому купированию клинических симптомов заболевания (уменьшению частоты кашля, ликвидации одышки и аускультативных изменений в легких) [13].

J.Peralta и соавт. (1987 г.) провели рандомизированное исследование по изучению эффективности применения амброксола в сочетании с амоксициллином в терапии обострений обструктивного бронхита у взрослых [14]. Пациенты были распределены на 2 группы: основная получала терапию амоксициллином в сочетании с амброксолом, контрольная – получали терапию только амоксициллином. В ранее проведенных клинических исследованиях показано, что амброксол при совместном применении с амоксициллином способен облегчать его проникновение в легочную ткань и бронхиальное дерево [15, 16]. В ходе данного исследования показано, что уже на 3-й день терапии между пациентами обеих групп отмечались достоверные различия в клинической картине заболевания. У пациентов основной группы достоверно быстрее отмечалось улучшение характера кашля, исчезновение одышки, а также изменение характера мокроты (от гнойной до прозрачной слизистой оболочки). Количество дневного количества мокроты было достоверно больше в основной группе (p<0,01). При бактериологическом анализе мокроты к 3-му дню терапии эрадикация возбудителей отмечалась у 80% пациентов основной и 31% – контрольной группы. В ходе исследования достоверных различий в концентрации антибиотика в бронхиальном секрете между пациентами основной и контрольной групп не выявлено, однако если учитывать разное количество мокроты, клиренс антибиотика в основной группе был выше [14].

В исследовании A. Teresita и соавт. (1988) эффективности амброксола в терапии острого и хронического бронхита [17] приняли участие 30 пациентов в возрасте от 20 до 60 лет, которые рандомизированно были распределены на две группы: основную – 15 пациентов, которые в течение 15 дней принимали амброксол по 15 мг 3 раза в день (45 мг/сут), и контрольную – 15 пациентов, получавших плацебо. Эффективность препарата оценивалась по динамике клинической картины, изменению аускультативной картины в легких, изменению характера мокроты, а также на основании данных функции внешнего дыхания и рентгенологической картины. В ходе исследования выявлены достоверные различия в степени вязкости мокроты как у пациентов основной группы до и после применения амброксола, так и между группами. В основной группе достоверно улучшились показатели функции внешнего дыхания, отмечалась выраженная положительная динамика клинической картины заболевания (уменьшение частоты кашля, улучшение откашливания, исчезновения одышки и хрипов в легких). Количество лейкоцитов в мокроте на фоне применения амброксола достоверно снижалось. У пациентов группы плацебо не наблюдалось достоверного умньшения степени вязкости мокроты, количество лейкоцитов в ней после терапии увеличилось, наблюдалось ухудшение показателей пикфлоуметрии, клиническое улучшение за время наблюдения было минимальным.

Влияние муколитиков на биодоступность антибактериальных препаратов у пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 60 пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких [18]. Больные были распределены на 3 группы: получавшие амоксициллин, или эритромицин или цефуроксим в сочетании с плацебо или амброксолом в течение 7 дней. В ходе исследования оценивали концентрацию антибиотика в бронхиальном секрете и крови на 1 и 7-й день терапии. При сочетанном приеме антибиотика с амброксолом отмечалось достоверное увеличение его концентрации в бронхиальном секрете (но не в сыворотке), что указывает на синергизм действия данных препаратов при лечении пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Аналогичные данные получены P.Braga и соавт. (1985 г.), F.Fraschini и соавт. (1986 г.) [19, 20].

В исследовании N.Princioi (1986 г.) изучалась эффективность совместного применения антибиотиков и муколитиков у детей с пневмониями [21]. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании участвовали 120 детей в возрасте от 1 мес до 11 лет. Дети были распределены на 2 группы. Основная группа детей (60 человек) в течение 10 дней получала антибиотик (ампициллин, или амоксициллин, или эритромицин) в сочетании с амброксолом в дозе 1,5–2 мг/кг/сут. Контрольную группу составили 60 детей, которые получали только антибиотики. У всех детей к моменту окончания исследования пневмония разрешилась. Исчезновение кашля, улучшение рентгенологических параметров наступало достоверно быстрее (достоверные различия отмечались уже на 3-й день терапии) в основной группе.

Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Доказано достоверное улучшение показателей функции внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне его приема. Показанием для применения амброксола является БА. В 1986 г. G.Melilio и соавт. доказали влияние амброксола на гиперреактивность бронхов [22]. Известно, что фосфатидилхолин в составе сурфактанта играет важную роль в функционировании b-адренорецепторов, способен увеличивать их количество в бронхиальном дереве [23]. Лизофосфатидилхолин, наоборот, усиливает гиперреактивность бронхов за счет увеличения проницаемости клеточных мембран [24]. Амброксол способен усиливать продукцию фосфатидилхолина альвеолоцитами II типа и тем самым влиять на гиперреактивность бронхов за счет создания «защитного слоя», покрывающего рецепторы бронхиального дерева, ускорения метаболизма лизофосфатидилхолина. В данном исследовании оценивали способность бронхов противостоять раздражающим агентам при использовании амброксола, тем самым проведена попытка оценить влияние препарата на гиперреактивность бронхиального дерева. В качестве провоцирующего агента использовали метахолин в разных концентрациях. В исследовании приняли участие 11 пациентов с БА. Провокационные тесты с метахолином проведены дважды до начала исследования с 3-дневным интервалом, а также на 14 и 28-й день исследования. В ходе исследования показано, что после терапии амброксолом доза метахолина, способная вызвать бронхоспазм (провокационная доза), стала достоверно выше, чем до начала исследования, что свидетельствовало о способности препарата снижать гиперреактивность бронхиального дерева в ответ на раздражающие стимулы. Достоверных различий между провокационнами дозами метахолина при применении плацебо не выявлено [22]. Исследование, проведенное В.А. Ревякиной, показало, что применение амброксола у больных БА способствовало быстрому уменьшению и исчезновению кашля [5].



Амброксол оказывает противовоспалительное действие. Он способен ингибировать продукцию интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) [25]. Известно, что ИЛ-1 и ФНО-a играют важную роль в развитии воспалительного процесса. Среди противовоспалительных препаратов только у глюкокортикостероидов доказана способность уменьшать синтез данных провоспалительных медиаторов клетками системы мононуклеарных фагоцитов [26]. В ходе проведенного J Kern и соавт. (1988 г.) исследования доказана способность амброксола уменьшать синтез ИЛ-1 и ФНО-a клетками моноцитарно-макрофагальной системы, тем самым уменьшать степень повреждения легочной ткани при различных воспалительных процессах. При выяснении механизма данного действия амброксола показано, что препарат действует аналогично стероидным гормонам [27].

Влияние амброксола на альвеолоциты II типа в 1979 г. изучено P Cerutti и соавт. [28]. Это одно из первых экспериментальных исследований, проведенное на крысах, показавшее, что наибольшей активностью в отношении усиления продукции сурфактанта в легких обладает активный метаболит бромгексина NA872 – амброксол.

Амброксол способен ингибировать высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток [29]. Данное исследование указало на возможные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты амброксола. В ходе исследования показано, что амброксол способен уменьшать выброс гистамина из тучных клеток под воздействие различных иммунных и неиммунных стимулов, тем самым влияя на развитие реакции гиперчувствительности немедленного типа. Воздействуя на базофилы, моноциты и нейтрофилы, амброксол способен воздействовать на позднюю фазу воспаления, в том числе и в тканях за пределами легких. В базофилах амброксол ингибирует не только высвобождение гистамина, но и образование ИЛ-1 и ИЛ-3. Воздействуя на гранулоциты, препарат способен уменьшать образование в них супероксид-аниона и LT B4. В аналогичных исследованиях показано, что амброксол способен уменьшать продукцию ФНО-a, ИЛ-2, интерферона-g мононуклеарными клетками [30, 31] и, кроме того, ингибировать активацию фосфолипазы А2 [29, 32].

В настоящее время компанией Берлин-Хеми/Менарини Групп (Германия) зарегистрирован новый препарат амброксола – Флавамед®. Показанием для назначения препарата Флавамед® являются:

• острый и хронический бронхит;

• пневмония;

• хроническая обструктивная болезнь легких;

• бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты;

• бронхоэктатическая болезнь.

Флавамед® выпускается в двух формах: раствор, содержащий 15 мг амброксола в 5 мл, и таблетки содержащие 30 мг амброксола в 1 таблетке. Раствор Флавамед® имеет приятный аромат малины, не содержит глюкозы, благодаря чему его можно рекомендовать пациентам с сахарным диабетом, а также спирта, что делает его применение безопасным у детей. В упаковке имеется мерная ложечка, облегчающая дозирование. Детям до 2 лет Флавамед® в форме раствора рекомендуется назначать в дозе по 2, 5 мл 2 раза в день, от 2 до 5 лет – по 2,5 мл 3 раза в день, от 6 до 12 лет – по 5 мл (одной мерной ложке) 2-3 раза в день. Детям старше 12 лет и взрослым Флавамед® назначается по 10 мл первые 2–3 дня 3 раза в день, затем – 2 раза в день.

Таблетки Флавамед® содержат 30 мг амброксола в 1 таблетке, в упаковке 20 таблеток. Это самые маленькие таблетки среди препаратов амброксола, что облегчает их глотание. Флавамед® в форме таблеток можно рекомендовать детям с 6- летнего возраста. Детям от 6 до 12 лет назначается Флавамед® в дозе 1/2 таблетки 2–3 раза в день, взрослым и детям старше 12 лет– первые 2-3 дня по 1 таблетке 3 раза в день, затем по 1 таблетке 2 раза в день. При необходимости усиления эффекта Флавамед® назначается по 2 таблетки 2 раза в день.

Флавамед®, содержащий в качестве действующего вещества амброксол, повышает проникновение в бронхиальный секрет ряда антибиотиков (амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина), поэтому целесообразно совместное назначение препарата Флавамед® и данных антибиотиков при ряде заболеваний дыхательных путей (в частности, при остром бронхите, бронхопневмонии).

Таким образом, приведенные выше исследования доказали высокую эффективность амброксола в лечении различных заболеваний дыхательной системы, в том числе и у детей.

Наличие у нового препарата Флавамед® (действующее вещество амброксол) преимуществ, гарантирующих удобство его применения и высокую приверженность к лечению (малиновый аромат раствора, наличие мерной ложки в упаковке с раствором, маленький размер таблеток),позволяет сделать вывод, что Флавамед® имеет хорошие перспективы в лечении острых и хронических заболеваний у детей.

Литература

1. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. М., 2002.

2. Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И., Патудин А.В. Противокашлевая и мукорегулирующая терапия у детей: традиционные и нетрадиционные подходы к лечению. М.: МИА, 2007.

3. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Кашель у детей. Вопросы и ответы. Пособие для врачей. М., ММА им. И.М.Сеченова.

4. Дворецкий Л.И. Кашель: дифференциальный диагноз. Consilium Medicum 2006; 8 (3): 5–8.

5. Ревякина В.А. Кашель у детей: причины и подходя к терапии. Consilium Medicum. Прил. «Педиатрия». 2006; 2: 38–41.

6. Кузьменко Л.Г. Сухой непродуктивный кашель у детей. Леч. врач. 2005; 8: 8–18.

7. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. и др. Принципы выбора средств от кашля при острых респираторных заболеваниях. Вестн. педиатрич. фармакол. и нутрициол. 2005; 2 (1): 42–6.

8. Снимщикова И.А., Медведев А.И., Красников В.В. Кашель у детей: современный взгляд на проблему. Трудн. пациент. 2004; 2 (9): 42–6.

9. Привалова Т.Е., Шадрин С.А., Шадрина Э.М. Новые фитопрепараты при лечении кашля у детей младших возрастных групп с острыми респираторными заболеваниями. Вопр. совр. педиатр. 2007; 6 (4): 128–31.

10. Самсыгина Г.А. Об использовании муколитиков в лечении кашля у детей. Трудн. пациент. 2004; 2 (9): 39–42.

11. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках. Consilium Medicum 2008; 10 (3): 121–24.

12. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Вопросы дифференциальной диагностики и терапии кашля у детей. Consilium Medicum. Прил. «Педиатрия». 2008; 2: 19–22.

13. Olivieri D, Zavattini G, Daniotti G et al. Ambroxol for the prevention of chronic bronchitis exacerbations, long-term multicenter trial. Respiration 1987; 51 (suppl. 1): 42–51.

14. Peralta J, Paderoso JJ, Corazza C et al. Ambtoxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbation of chronic bronchitis. Arzneim Forsch Drug Res 1987; 37 (8).

15. Spatolo J, Paderoso JJ, Wiemeyer JCM et al. Arzneim Forsch Drug Res 1987; 37 (II): 965.

16. Gene R, Paderoso JJ, Corazza C et al. Arzneim Forsch Drug Res 1987; 37 (II): 967.

17. Teresita A, de Castro, Danilo V. Cacanindin. Clonical trial on ambroxol in acute and chronic bronchitis. Phil J Internal Medicine 1988; 26: 363–7.

18. Franschini F, Scaglione F et al. Effects of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases. Cur Ther Res 1988; 43 (4).

19. Braga PC, Scaglione F, Scarpazza G et al. Comparison of amoxicillin combined with carbocisteine an amoxicillin alone in pathological bronchial secretions and pulmonary tissue. Int J Clin Pharmacol Res 1985; 5: 331–40.

20. Fraschini F, D’orsi S, Falchi M et al. Therapy of respiratory tract infections joined to hypersecretion: criteria for the combined use of antibiotics and mucolytics. Curr Ther Res 1986; 40: 941–7.

21. Princioi N, Zavattini G, Daniotti S. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int J Clin Pharm Res 1986; VI (5): 369–72.

22. Melilio G, Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity. Eur J Respir Dis 1986; 69: 316–20.

23. Strittmatter WJ, Hirata F, Axelrod J. Phospholipid methylation unmasks cryptic beta-adrenergic receptors in rat reticulocytes. Science 1979; 204: 1205–7.

24. Nath P, Joshi SP, Agrawal KP. Biochemical correlates of airway hyperreactivity in guinea pigs: role of lysophosphotidyl choline. J Allergy Clin Immunol 1983; 72: 351–8.

25. Bianchi M, Mantovani A, Erroi A et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents Actions 1990; 31 (3–4).

26. Snyder DS, Unanue ER. Corticosteroids inhibit murine macrophage Ia expression and interleukin 1 production. J Immunol 1982; 129: 1803–5.

27. Kern JA, Lamb RJ et al. Dexamethasone inhibition of interleukin 1 beta production by human monocytes. Posttranscriptional mechanisms. J Clin Invest 1988; 81: 237–44.

28. Cerutti P, Kapanci Y. Effects of metabolite VIII of bromhexine (Na872) on type II epithelium of the lung. Respiration 1979; 37: 241–51.

29. Gibbs BF, Schmutzler W et al. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res 1999; 48: 86–93.

30. Pairel M, Engelmann P et al. Ambroxol improves the broncho-spasmolytic activity of clenbuterol in guinea-pig. J Pharm Pharmacol 1997; 49: 184–6.

31. Pfeifer S, Zissel G, Kienst K. Reduction of cytokine release of blood bronchoalveolar mononuclear cells by ambroxol. Eur J Res 1997; 2: 129–32.

32. Heath MF, Jacbson W. The inhibition of lysosomal phospholipase A from rabbit lung by ambroxol and its consequences for pulmonary surfactant. Lung 1985; 163: 337–44.