CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Клинические аспекты эффектов ацетилсалициловой кислоты
О.И. Иркин, д.м.н.
ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско», отдел реанимации и интенсивной терапии

На фармацевтическом рынке Украины в настоящее время насчитывается более 14 тыс. химических соединений лекарственных средств, число которых с каждым годом увеличивается: появляются новые, более эффективные и менее опасные препараты. Однако есть лекарства, которые не теряют своей популярности у врачей и пациентов, занимая достойное место в «золотом фонде» лекарственных средств. Среди них особая роль принадлежит ацетилсалициловой кислоте (АСК), которая официально вошла в клиническую практику сто лет назад.

История создания АСК

История аспирина исходит из глубины веков. Немецкий египтолог Георг Эберс на папирусах, датируемых II тыс. до н.э., обнаружил описание рекомендаций по использованию листьев мирта (содержащих салициловую кислоту) при боли, воспалении. Следующие упоминания прародителей аспирина касаются отца медицины Гиппократа, который рекомендовал использовать отвар коры ивы, также содержащий салициловую кислоту, для лечения лихорадки.

“Научная” история лекарственной основы настойки ивы берет свое начало с 1763 г., когда преподобный Эдвард Стоун, священник из Чиппинг Нортона, сделал в Королевском обществе Лондона доклад об излечении лихорадочного озноба настойкой коры ивы. Корой ивы заинтересовались химики. В 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активное вещество, названное им салицин (от латинского Salix — ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие.

В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. Это и была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки аспирина. Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы вызывали сильную боль в животе и тошноту. В 1853 г. французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. В том же 1853 г. АСК получил страсбургский химик Чарльз Герхард, однако вещество было в нестабильном состоянии и не могло храниться в активной форме.

Истинным рождением АСК, которая впоследствии получила название аспирин, было 10 августа 1897 г. Данный факт следует из записи в лабораторном журнале, сделанной немецким химиком Феликсом Хоффманом, о получении АСК в химически чистой и стабильной форме. Официальными изобретателями АСК являются Феликс Хоффман и профессор Дродор. Буква «А» означает «ацетил», «спир» — сокращение от Spiraea, устаревшего латинского названия ивы таволги – растения, кислота которого химически идентична салициловой, «ин» — общеупотребляемый конечный слог в наименованиях химических препаратов

Однако существует другая трактовка истории создания столь знаменитого лекарства. Главную роль в этой истории играет работавший в то время в данной лаборатории блистательный химик-изобретатель Артур Эйхенгрин. За всю свою жизнь Эйхенгрин сделал 47 изобретений: это и невоспламеняющаяся кинопленка, и проявитель, дезинсекталь, антифриз, искусственный шелк и т.д.

История АСК после ее создания была такой же бурной, как и при создании. Первым новшеством после изобретения АСК было проведение доклинических испытаний действия лекарства на животных, а впоследствии на пациентах. Таким образом, изучение фармакологических свойств АСК стало началом клинических исследований лекарственных средств, которые являются в настоящее время основой доказательной медицины. В 1900 г. выпущена первая в мире таблетированная форма АСК. Эта форма стала одним из первых стандартно дозируемых лекарственных средств в мире.

Клинические эффекты АСК

На протяжении многих десятилетий считалось, что АСК свойственны только три основные эффекта: жаропонижающий, обезболивающий и противовоспалительный. Эта триада характеризует класс нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в который, кроме АСК и других салицилатов, входит ряд препаратов разных химических групп.

Жаропонижающее действие АСК базируется на реализации торможения синтеза простагландинов (ПГ). При инфекционных заболеваниях выделяются эндогенные пирогены, в основном интерлейкины, которые, мобилизируясь из лейкоцитов, повышают уровень ПГ в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамусе. В результате этого нарушается нормальное соотношение ионов Na+ и Ca2+, изменяется активность нейронов структур мозга, ответственных за терморегуляцию, вследствие чего возрастает теплопродукция и уменьшается теплоотдача. Подавляя образование ПГ, АСК восстанавливает нормальную активность нейронов, что способствует рефлекторному расширению сосудов кожи и снижению температуры тела за счет увеличения теплоотдачи. АСК эффективно уменьшает повышенную температуру тела, например, при острой респираторной инфекции. Это действие проявляется при дозировке в 0,5–1 г.

Механизм обезболивающего действия АСК состоит из двух компонентов: периферического и центрального. ПГ, обладая умеренной способностью вызывать ощущение боли, значительно повышают чувствительность окончаний нервных волокон к воздействию медиаторов воспаления – гистамину, брадикинину и др. В связи с этим нарушение биосинтеза ПГ повышает порог болевой чувствительности, особенно при воспалении, что является основой периферического компонента механизма обезболивающего действия АСК. Центральный компонент также связан с синтезом ПГ и заключается в торможении проведения болевых импульсов по восходящим нервным путям преимущественно на уровне спинного мозга.



АСК действует на первые два звена хронической боли — ослабляет периферическую ноцицепцию и связанную с ней периферическую сенситизацию нервной системы. Поэтому препарат показан для терапии патологической боли, а также снижает вероятность возникновения такого состояния по причине несвоевременного и неадекватного купирования хронического болевого синдрома. При мигрени АСК — эффективное, безопасное и доступное средство, с которого следует начинать купировать приступ.

Противовоспалительное действие АСК основано на подавлении экссудативной фазы воспаления, характеризующейся выходом жидкой части крови через сосудистую стенку, что приводит к отеку тканей. АСК уменьшает образование и влияние на сосуды медиаторов воспаления, таких как ПГ, гистамин, брадикинин, гиалуронидаза, в результате чего снижается проницаемость сосудов, а экссудация ослабляется. Кроме этого, АСК нарушает синтез АТФ, ухудшая энергетическое обеспечение воспалительного процесса, чувствительного к недостатку энергии. И все же главная роль в реализации противовоспалительного эффекта отводится свойству АСК тормозить биосинтез одних из основных медиаторов воспаления –ПГ. Эти эндогенные биологически активные вещества являются продуктами превращения арахидоновой кислоты и образуются в организме под воздействием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которую и блокирует АСК.

АСК долгое время считалась анальгетиком и антипиретиком. Лишь через 50 лет после внедрения в практику АСК в качестве анальгетического и противовоспалительного препарата были обнаружены его антиагрегационные свойства. Это позволило начать использование АСК для предупреждения тромбозов. Предположение, что регулярный прием АСК может снизить риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти вследствие коронарных причин, высказано еще в 50-х годах (Лауренс, 1953). В объяснении природы клинической эффективности АСК как противовоспалительного средства большая заслуга принадлежит английскому фармакологу Дж. Вейну, показавшему в 1971 г., что ее действие реализуется через блокаду синтеза воспалительных ПГ благодаря свойствам ингибирования ЦОГ. Эта же гипотеза объяснила и ее побочные эффекты, наиболее серьезный из которых связан с повреждающим действием на стенку желудка и возможностью развития острых язв со всеми вытекающими из этого последствиями. Дж. Вейн выявил, что АСК ингибирует образование ПГ и тромбоксана A2. Стало очевидно, что длительный прием этого лекарственного средства в невысоких дозах может также использоваться для снижения риска тромбоза коронарных и мозговых артерий (т.е. для профилактики ИМ и инсульта). В 1982 г. Дж. Вейну за указанные выше исследования была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины. В основе антиагрегантного действия АСК лежит ее способность необратимо ингибировать ЦОГ тромбоцитов и снижать образование тромбоксана А2, уменьшая способность к агрегации тромбоцитов на весь период их жизни, составляющий около 10 суток. Это действие достигается небольшими дозами (75-350 мг/сут) АСК, которые в 4 и более раз меньше, чем те, которые требуются для достижения противовоспалительного действия.

АСК – золотой стандарт
в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Лидирующее положение в общей структуре заболеваемости и смертности во всем мире уже несколько десятилетий занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). По данным ВОЗ, продолжительность жизни людей в развитых странах на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения, поэтому вопрос их профилактики является одним из важнейших в современной медицине. АСК уже на протяжении многих лет продолжает оставаться золотым стандартом профилактики осложнений ССЗ у больных групп повышенного риска. Ключевую роль в их развитии играет тромбоз. Это определяет универсальность действия препарата АСК, отличающего его от других профилактических лекарственных средств – статинов или ингибиторов АПФ, которые назначаются для контроля определенных симптомов.

Weisman и соавт. (2002 г.) на 6300 пациентах показали, что АСК в низких дозах уменьшала общую смертность по сравнению с плацебо на 18%, частоту инсультов – на 20% и ИМ – на 30%. Хотя прием АСК был омрачен в 2,5 раза более высоким против плацебо риском желудочно-кишечных кровотечений, все они оказались нефатальными. В десятилетнем исследовании Women’s Health Study оценивалось значение низких доз АСК в первичной профилактике ССЗ у 40 000 женщин в возрасте 45 лет и более. С регулярным приемом АСК было связано падение частоты впервые развившихся инсультов на 17%, риска первичного ишемического инсульта – на 24% и нефатального инсульта – на 19%. У женщин старше 65 лет риск впервые развившегося инсульта снижался на 30% и ИМ – на 34%.

Сегодня АСК стала одним из ключевых лекарственных препаратов, используемых в первичной и вторичной профилактике ИМ, нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, тромбозов и тромбоэмболий при заболеваниях периферических артерий атеросклеротического типа, в том числе после операций на сердце и сосудах, аортокоронарного и коронарного шунтирования, других состояниях.

Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (АТС, 2002), польза терапии АСК значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что дает основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики ССЗ. По данным международного многоцентрового широкомасштабного исследования (Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2, 1990), применение АСК снижало летальность больных от сердечно-сосудистых причин на 23% по сравнению с плацебо. Применение АСК у больных ИБС и АГ уменьшало частоту летальных и нелетальных ИМ на 36%, а летальность от коронарных осложнений – на 15% (широкомасштабное исследование Hypertension Optimal Treatment, HOT, включавшее 26 000 пациентов). Характерно, что эффективность малых (менее 160 мг в сутки), средних (160-325 мг в сутки) и высоких (500-1500 мг в сутки) доз АСК оказалась примерно одинаковой. Это позволяет рекомендовать АСК в суточной дозе 150-325 мг для лечения больных ИБС (обычно используют дозы 75-325 мг в сутки). Более высокие дозы препарата угнетают выработку простациклина и приводят к росту числа побочных эффектов.

АСК стала применяться в самых различных сферах ангиологии, при поражении любого сосудистого бассейна (атеросклеротического и др. генеза).



Применение АСК
в кардиологии при острых коронарных синдромах как с элевацией сегмента ST, так и без элевации

В первых крупных исследованиях по применению фибринолитической терапии (GISSI,1986; TIMI-1, 1987; AIMS,1988) применялись и АСК, и варфарин, и гепарин. Первые указания эффективности АСК при остром инфаркте миокарда (ОИМ) были продемонстрированы во II Международном исследовании выживаемости при ИМ (Second International Study of Infarct Survival – ISIS-2). Было рандомизировано 17 187 пациентов, у которых ИМ развился в течение последних 24 ч. Лечение проводили стрептокиназой, АСК (по 162,5 мг/сут в течение 30 дней) и их комбинацией. Через 5 недель применение стрептокиназы снижало смертность на 25%, а АСК – на 23 % . И только совместное применение стрептокиназы и АСК в 2 раза увеличивало эффект, снижая смертность на 42%. Положительное влияние АСК на выживаемость больных ОИМ наблюдали также при сопутствующем назначении гепарина. Все последующие исследования проходили с применением АСК как базисной терапии.

При острых коронарных синдромах без элевации сегмента ST первым было исследование госпиталя ветеранов, проведенное в США. В ходе него изучалось влияние терапии АСК на частоту смерти и развитие ИМ у больных нестабильной стенокардией. В течение года у больных, получавших АСК, в сравнении с группой плацебо частота развития смерти и ИМ снизилась на 43%.

АСК и сахарный диабет

Сегодня АСК является золотым стандартом для вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф и смерти у больных высокого риска, а также для первичной профилактики у большинства больных сахарным диабетом (СД). В 1997 г. Американская диабетологическая ассоциация рекомендовала применять АСК для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. Имеются данные, что АСК замедляет потерю зрения при диабетической ретинопатии. Так, в 2007 г. Европейское кардиологическое общество (European Society of Cardiology – ESC) и Европейская ассоциация по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) издали новые руководства по лечению СД и ССЗ, которые содержат рекомендации по применению АСК.



Эффективность АСК в профилактике атеротромботических осложнений

Основные доказательства об эффективности АСК в профилактике атеротромботических осложнений представлены пятью крупными исследованиями: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (РРР). Согласно метаанализу этих исследований, включивших 60 тысяч пациентов, опубликованному в журнале «Annals of Internal Medicine», назначение АСК достоверно снижает риск развития первичного ИМ на 32%, а общее количество сердечно-сосудистых событий — на 15% (Гайден M., 2002). В том же 2002 г. опубликован крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований о преимуществах АСК у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (Antithrombotic Trialists` Collaboration, 2002). В метаанализ включены данные 287 исследований, в которых принимали участие 135 тыс. пациентов. Положительный результат был получен преимущественно за счет применения АСК, поскольку его доля среди применяемых препаратов составила 63,5%. Назначение АСК позволило снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений примерно на одну четверть: на фоне применения АСК в дозе 500-1500 мг – 19%, 160-325 мг – 26% и 75-150 мг – 32%. При применении АСК в дозе <75 мг в сутки отмечен меньший эффект – снижение риска на 13%. Следовательно, оптимальная средняя доза для достижения эффекта снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений –75-150 мг в сутки (стандартная классическая доза).

Свое место АСК уверенно занимает и в лечении больных атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей. Долговременное применение АСК показано по двум причинам: во-первых, для замедления прогрессии атеросклероза в сосудах нижних конечностей (Скоуп и соавт., 1983; Хесс и соавт., 1985), а также реокклюзии после вмешательств на сосудах (Клагет и соавт., 1989; Хеннекенс и соавт., 1989). Как было показано в метаанализе 29 клинических испытаний, для диабетиков, страдающих поражением периферических сосудов, лечение антиагрегантами столь же полезно, как и для больных без диабета (Antiplatelet Trialists` Collaboration, 1994).



Выбор безопасной лекарственной формы

Побочные эффекты НПВС известны всем: раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт с развитием болевого синдрома, изжоги и даже желудочно-кишечные кровотечения. Наиболее приемлемыми в случае развития осложнения или во избежание возникновения осложнений стали препараты АСК, растворяющиеся в кишечнике, не оказывающие раздражающего действия на желудок. Кишечнорастворимые препараты АСК в настоящее время являются основными при комбинации с клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолом. Один из возможных путей снижения риска желудочно-кишечных кровотечений при регулярном долговременном приеме АСК состоит во внедрении в практику лекарственных форм препарата в кислотоустойчивой оболочке. Такие лекарственные формы обеспечивают всасывание АСК, минуя верхние отделы желудочно-кишечного тракта, снижая тем самым риск развития кровотечений. Когда необходимо получить быстрый ответ при относительно коротком курсе, как, например, у пациента с ОИМ, предпочтительнее препараты АСК без оболочки. Но во всех остальных, когда предусматривается долгосрочный прием АСК, альтернативы ее форме в кислотоустойчивой оболочке нет. Применение препарата АСК в кишечнорастворимой оболочке значительно снижает риск развития желудочно-кишечных осложнений, поэтому может рассматриваться как предпочтительное средство для большинства пациентов.

Именно такие клинические эффекты характеризуют препарат ПОЛОКАРД компании «Полфарма», которая является одним из крупнейших европейских производителей с 70-летним опытом производства АСК.

Весь цикл изготовления этого препарата, начиная с синтеза субстанции и заканчивая выпуском готовой лекарственной формы, осуществляется на заводе «Полфарма». Таблетки ПОЛОКАРД покрыты кишечнорастворимой оболочкой, что позволяет защитить желудок от прямого контакта с АСК, а растворение таблетки и высвобождение действующего вещества происходит лишь в двенадцатиперстной кишке. Это позволяет АСК равномерно всасываться в тонком кишечнике и, как следствие, ее концентрация повышается лишь в системном кровотоке. При длительном применении кишечнорастворимая форма АСК позволяет минимально ингибировать системный синтез ПГ, но при этом эффективно блокировать ЦОГ-1, что в первую очередь снижает системные побочные эффекты.

Многолетний клинический опыт, удачный дизайн лекарственной формы, эффективность препарата, экономическая привлекательность позволяют рекомендовать ПОЛОКАРД для широкого применения и как аналгетик-антипиретик, и как препарат выбора в комплексной терапии и профилактике сердечно-сосудистых событий.

Список литературы находится в редакции



Полокард

Полокард