CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в программах превенции кардиоваскулярных событий (Обзор литературы) (Часть I)
А.Е. Березин
Запорожский государственный медицинский университет

На протяжении последних десятилетий ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) прочно завоевали положение одних из самых назначаемых классов лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН) (Atkinson A.B., Lever A.F., Brown J.J., Robertson J.I.S., 1980; Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al., 1992; The SOLVD Investigators, 1991; Acute Infarction Ramipril Efficacy, 1993; Rutherford J.D., Pfeffer M.A., Moye L.A., 1994), реноваскулярных заболеваний (The EUCLID study group, 1997; Rader D.J., Jacoby D.S., 2003), в том числе и у пациентов с сахарным диабетом (СД) (Kasiske B.L., Kalil R.S., Ma J.Z., Liao M., Keane W.F., 1993; Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D., 1993; Strippoli G.F.M., Craig M., Deeks J.J., Schena F.P., Craig J.C., 2004). Появление доказательств их положительного влияния на реверсию поражения органов-мишеней при АГ, а также выживаемость и клинические исходы у пациентов высокого кардиоваскулярного риска открыло перспективы их широкому применению в программах первичной и вторичной профилактики возникновения кардиоваскулярных событий (Conroy R., Pyorala K., Fitzgerald A., Sans S., Menotti A., De Backer G. et al., 2003; Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al., 1996; Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D. et al., 2001; Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G., 2000; Pitt B., O’Neill B., Feldman R., 2001). В метаанализе «Blood Pressure Lowering Treatment Trialists collaboration» (2003) было установлено, что стратегии лечения, основанные на применении ИАПФ, способствуют редукции риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) на 20% (95% доверительный интервал (ДИ)=12-27%) по сравнению с плацебо (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, 2003). При этом осуществление адекватного контроля за величиной АД у больных с СН приводило только к 5% (95% ДИ=11-19%) реверсии кардиоваскулярного риска. Полученные результаты рассматривались как доказательства проявления органопротекторных качеств ИАПФ, реализующихся независимо от антигипертензивного эффекта и оказывающих непосредственное положительное влияние на клинические исходы. Подобные результаты привели к формированию мнений о класс-специфических органопротекторных качествах ИАПФ и дискуссии вокруг этого вопроса (Sauer W.H., Baer J.T., Berlin J.A., Kimmel S.E., 2004; Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J., Simoons M.L., Bertrand M., Kluft C., 2005; Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al., 2002; Antony I., Lerebours G., Nitenberg A., 1996; Zhuo J., Mendelsohn F., Ohishi M., 2002; Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al., 2003; Pilote L., Abrahamowicz M., Rodrigues E., Eisenberg M.J., Rahme E., 2004). С другой стороны, в метаанализ «Blood pressure lowering treatment trialists collaboration» (2003) были включены базы данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных в когортах пациентов относительно низкого риска, а также те проекты, в которых ИАПФ использовались как дополнительная стратегия лечения (Pitt B., O’Neill B., Feldman R., 2001; The PEACE trial investigators., 2004; The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators, 2003; Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al., 2005; Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M., Marks R.G., Kowey P., Messerli F.H., 2003).

В дальнейшем Verdecchia P., Beboldi G., Angeli F. провели дополнительный метаанализ, посвященный оценке влияния ИАПФ на клинические исходы у пациентов c документированной ИБС. Авторы использовали результаты наиболее крупных РКИ, уже проанализированных в исследовании «Blood pressure lowering treatment trialists collaboration» (HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET, ASCOT), а также включили в проект базы несколько менее значительных исследований (INVEST, ACTION, CAMELOT) (табл.) (Poole-Wilson P.A., Lubsen J., Kirwan B.A., 2004; Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al., 2004). Анализ полученных результатов показал, что ИАПФ превосходят основные классы антигипертензивных лекарственных средств по способности предотвращать возникновение новых случаев ИБС (Verdecchia P., Beboldi G., Angeli F., 2005). Отдельный метаанализ исследований HOPE, PEACE и EUROPA, проведенный Yusuf S., Pogue J. (2005), позволил установить, что ИАПФ сохраняют свои позиции как наиболее эффективные лекарственные средства в отношении редукции частоты инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и кардиоваскулярной смертности у пациентов без документированной дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Несмотря на то, что результаты проведенных метаанализов, посвященных ИАПФ, достаточно убедительны, до настоящего времени существует много мнений вокруг взаимосвязи популяционных различий, уровня исходного риска и АД, механизмов действия ИАПФ на результаты применения лечения в отдельно рассматриваемых РКИ. Вместе с тем принятая в настоящее время формальная оценка риска возникновения кардиоваскулярного события (фатального или нефатального) рассматривается как объективизация причин для изменения интенсивности вмешательства в различных популяциях пациентов (Anderson K.M., Odel P.M., Wilson P.W.F. et al., 1991; Campbell N.R.C., Khan N.A., Grover S.A., 2006). Таким образом, представляет некоторый интерес сопоставление характера полученных в РКИ данных с особенностями популяции и дизайна исследования, чему и посвящен настоящий обзор.

Влияние ИАПФ на прогноз у пациентов высокого кардиоваскулярного риска

Установлено, что у пациентов с СН, перенесших ИМ, использование ИАПФ достоверно улучшает ближайший и отдаленный прогноз за счет редукции частоты повторного ИМ, риска внезапной кардиальной смерти, снижения суммарных кардиоваскулярных событий и прогрессирования СН (Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993; Rutherford J.D., Pfeffer M.A., Moye L.A., 1993). Так, в РКИ SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) каптоприл продемонстрировал способность к статистически значимой редукции риска повторного ИМ на 25%, а рамиприл в РКИ AIRE способствовал уменьшению риска общей смертности на 27%. В популяции пациентов без документированной СН возможность достижения позитивного превенционного эффекта ИАПФ была показана после завершения исследования HOPE (Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G., 2000). В этом РКИ приняли участие 9297 больных высокого кардиоваскулярного риска в возрасте старше 55 лет с наличием в анамнезе хотя бы одного кардиоваскулярного заболевания и / или СД в сочетании с более чем одним установленным фактором риска. Результаты исследования HOPE оказали серьезное влияние на формирование общественного мнения о месте и роли ИАПФ в программах вторичной профилактики среди пациентов высокого кардиоваскулярного риска без верифицированной СН. Оказалось, что добавление рамиприла приводило к достоверной редукции первичной твердой комбинированной точки (ИМ, инсульт или кардиоваскулярная смерть) на 22%. Кроме того, исследователи отметили значительное снижение относительного риска (ОР) ИМ (20%), инсульта (32%), коронарных реваскуляризационных процедур (15%) и прогрессирования тяжести стенокардии (11%). Вместе с тем рамиприл не оказывал существенного влияния на частоту госпитализации, связанной с впервые возникшей СН (Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G., 2000). При обсуждении результатов исследования HOPE обычно отмечают, что структура выборки больных, принявших участие в этом проекте, достаточно хорошо отражает неорганизованную популяцию многих стран Европы. С другой стороны, именно это и способствовало увеличению показателя гетерогенности, полученного в HOPE. Последний, как известно, может оказывать негативное влияние на выявление устойчивых и статистически значимых тенденций при проведении статистического анализа.

В этом отношении при планировании исследования EUROPA были учтены особенности рекрутируемой популяции пациентов с целью минимизации гетерогенности. Так, в РКИ EUROPA были включены пациенты относительно низкого риска с документированной стабильной ИБС (n=12218) в возрасте 26-60 лет независимо от наличия дополнительных факторов риска. Верификация ИБС была осуществлена при документировании ранее перенесенного ИМ (не менее чем за 3 месяца до включения пациента в исследование), проведении коронарной реваскуляризации (АКШ или ангиопластика) или обнаружении стенотического поражения одного или более коронарных артерий (более 70% стеноза) при выполнении количественной ангиографии. Кроме того, в РКИ включались пациенты, в основном мужчины, с наличием кардиоваскулярных жалоб (в основном стенокардитических) и позитивным тестом с физическим усилием (в основном тредмил-тест). Средний возраст пациентов составил 60 лет, почти 27% всех включенных больных имели АГ на этапе скрининга (исходное АД > 160/95 мм рт. ст. и / или проведение антигипертензивной терапии). В качестве первичной конечной точки в РКИ EUROPA использовалась комбинированная точка кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + кардиоваскулярная смерть с успешной реанимацией. Средняя продолжительность исследования составила 4,2 года. Основным лечебным режимом являлся ИАПФ периндоприл в дозе 8 мг/сут или плацебо, добавленные к сопутствующей терапии (антиагреганты: аспирин, клопидогрель, статины, бета-адреноблокаторы).

Анализ полученных результатов показал, что периндоприл, добавленный к сопутствующей терапии, способствовал редукции частоты встречаемости первичной конечной точки на 20% (95% ДИ=9-29%); частоты фатальных и нефатальных ИМ – на 24%, a также новых случаев возникновения СН – на 39%. Вместе с тем следует отметить, что, несмотря на достаточно существенную величину редукции ОР, величины абсолютного риска первичной конечной точки в исследуемой группе и группе сравнения были близки между собой. Так, частота первичной конечной точки в группе пациентов, принимавших периндоприл, составляла 8% против 10% в группе пациентов, принимавших плацебо (p=0,0003). Таким образом, снижение абсолютного риска составило всего 2% (The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators., 2003). С другой стороны, периндоприл не смог продемонстрировать статистически значимое снижение величины общей смертности по сравнению с плацебо. Кроме того, частота инсульта также статистически не отличалась в группах пациентов, принимавших периндоприл и плацебо (1,6% против 1,7%), хотя исследователи и отмечали наличие достоверных различий между величинами АД в обеих группах наблюдения, причем средняя разница была вполне достаточной для того, чтобы оказывать независимое влияние на клинические исходы (5/2 мм рт. ст. между группами пациентов, принимавших периндоприл и плацебо). Вместе с тем исследователи отметили, что клинические исходы были существенным образом модифицированы во всех возрастных группах активного лечения независимо от наличия АГ, СД или перенесенного ИМ.

Таким образом, дизайн исследования EUROPA, направленный на преодоление избыточной гетерогенности, способствовал нивелированию РКИ до масштабов прикладного проекта. Отсутствие влияния периндоприла на величину общей смертности и 2% редукция абсолютного риска первичной конечной точки не убеждают в рациональности тестируемого способа лечения в отобранных когортах пациентов. Действительно, дополнительное назначение ИАПФ периндоприла больному (преимущественно мужского пола) в возрасте 60 лет, предварительно оперированному (АКШ или ангиопластика), рутинно получающему аспирин, клопидогрель, статины, бета-адреноблокаторы, создает минимальные преимущества в выживаемости. Экономическая целесообразность такого подхода требует уточнения.

Если исследование EUROPA формально завершилось предоставлением доказательств заранее обсуждаемых гипотез, то РКИ PEACE с этой точки зрения выглядит менее успешным. Так, в этом исследовании приняли участие 8290 пациентов в возрасте старше 50 лет со стабильной ИБС, нормальной ФВ ЛЖ (более 40%), с перенесенным ИМ или проведенной процедурой коронарной ангиопластики с подтверждением наличия 50% стеноза и хотя бы более одной коронарной артерии. Лечебный режим включал в себя использование трандолаприла в дозе 4 мг/сут или плацебо (The PEACE trial investigators, 2004).

Первичная конечная точка РКИ представляла собой все случаи кардиоваскулярной смерти + нефатальный ИМ + все процедуры реваскуляризации. Средний возраст пациентов при включении в исследование составил 68 лет. Среди всех больных 55% пациентов имели ИМ в анамнезе, а 72% всей обследованной популяции подвергались хотя бы одной процедуре реваскуляризации. АГ была документирована у 45% пациентов на этапе скрининга. Средняя продолжительность РКИ составила 4,8 года.

Частота встречаемости первичной конечной точки в группах пациентов, принимавших плацебо и трандолаприл, составила 22,5 и 21,9% соответственно (отношение шансов [ОШ]=0,96 в группе пациентов, принимавших трандолаприл, 95% ДИ =0,88-1,06; p=0,43). Дополнительный анализ в селективных когортах пациентов с учетом возраста, пола, наличия ИМ или инсульта в анамнезе не выявил наличия позитивного влияния ИАПФ трандолаприла на частоту встречаемости первичной или вторичной конечных точек (The PEACE trial investigators, 2004).

В отличие от крупномасштабных проектов, таких как HOPE, РКИ QUIET представляло собой достаточно небольшое исследование, в котором тестировалась гипотеза о дополнительной редукции риска кардиоваскулярных событий (кардиальная смерть, успешная реанимация, нефатальный ИМ, реваскуляризация, госпитализация, связанная с ИБС) под влиянием квинаприла в суточной дозе 20 мг у пациентов (n=1750; возраст – 18–75 лет) с ангиографически подтвержденной ИБС без систолической СН с медианой наблюдения 28 месяцев (Pitt B., O’Neill B., Feldman R. on behalf of QUIET study Group, 2001). При обследовании пациентов на скрининге АГ была обнаружена у 47%, СД типа 2 – у 16% . Необходимо отметить, что все пациенты с предварительно проведенной реваскуляризацией, а также лица, получающие гиполипидемическую терапию, и больные с уровнем ХС-ЛПНП более 4,3 ммоль/л исключались из этого РКИ. Анализ полученных данных показал, что общее количество ишемических событий в группе пациентов, принимавших квинаприл (338), и в группе пациентов, принимавших плацебо (329), было довольно сопоставимым (ОР=1,04; 95% ДИ=0,89-1,22; p=0,6). Кроме того, период времени до наступления первого кардиоваскулярного события в обеих группах наблюдения не различался между собой. Всего за период наблюдения было выполнено 602 процедуры ангиопластики: 312– в группе пациентов, принимавших плацебо, и 290 – в группе пациентов, принимавших квинаприл. Дополнительный анализ количественных ангиограмм показал, что прогрессирование атером было зафиксировано у 47% в группе пациентов, принимавших квинаприл, и у 49% в группе пациентов, принимавших плацебо (p=0,71) (Cashin-Hemphill L., Holmvang G., Chan R.C., Pitt B., Dinsmore R.E., Lees R.S. for the QUIET investigators, 1999).

Таким образом, влияние ИАПФ на клинические исходы и суррогатные конечные точки может существенным образом зависеть не столько от используемой молекулы ИАПФ, сколько от популяции пациентов и исходного кардиоваскулярного риска.

Объединение баз данных наиболее крупных РКИ HOPE, EUROPA и PEACE (n=29805 пациентов) позволило осуществить проведение количественного метаанализа, продемонстрировавшего положительное влияние ИАПФ на клинические исходы и общую смертность у пациентов с документированной ИБС без сопутствующей систолической дисфункции ЛЖ (Dagenais G.R., Pogue J., Fox K., Simoons M.L., Yusuf S., 2006). Так, ИАПФ по сравнению с плацебо существенно снижали риск общей смерти (7,8% против 8,9%; p=0,0004), кардиоваскулярной смертности (4,3% против 5,2%; p=0,0002), нефатального ИМ, инсульта, СН и коронарных реваскуляризационных процедур. Однако частота перкутантных вмешательств по сравнению с АКШ или ангиопластикой достоверно не была редуцирована. Кроме того, авторы метаанализа пришли к заключению о существовании 18% снижения ОР комбинированной конечной точки, включающей в себя кардиоваскулярную смертность + нефатальный ИМ + инсульт (ОР=0,82; 95% ДИ=0,76–0,88; p<0,0001) в когорте больных без систолической дисфункции ЛЖ и 21% редукции этой конечной точки в когорте пациентов с СН. При этом назначение ИАПФ 1000 пациентам на протяжении 4,5 лет способно предотвратить одно серьезное кардиоваскулярное событие.

Таким образом, ИАПФ оказывают благоприятное влияние на выживаемость и клинические исходы у пациентов с ИБС независимо от наличия сопутствующей систолической дисфункции ЛЖ. При этом различия в редукции риска наступления комбинированной конечной точки весьма не существенны. Отмечены различия только в величине риска инсульта и реваскуляризации. Так, в когорте пациентов с ИБС и СН не обнаружено достоверно влияния ИАПФ на эти показатели, тогда как метаанализ HOPE, EUROPA и PEACE наглядно продемонстрировал возможность реверсии риска инсульта и реваскуляризации даже вне непосредственной связи с антигипертензивным потенциалом лекарственных средств.

Список литературы находится в редакции

(Окончание в следующем выпуске «Кардиология»)