CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Свободная или фиксированная комбинации эналаприла
и гидрохлоротиазида в реальной амбулаторной практике:
что лучше для больного артериальной гипертонией? Сравнение эффективности
и приверженности к лечению
Ф.Т. Агеев, М.Б. Дробижев, М.Д. Смирнова, Т.

Современная концепция лечения больных артериальной гипертонией (АГ) построена на принципах достижения быстрого и эффективного контроля за АД и полноценной защиты органов-мишеней, что в большинстве случаев возможно лишь при использовании комбинаций 2 препаратов с различным патогенетическим механизмом действия и более. Приоритет комбинированного лечения перед монотерапией был закреплен в соответствующих международных [1] и отечественных [2] рекомендациях по диагностике и лечению АГ. Комбинации препаратов могут быть со свободными (СК) или с фиксированными компонентами (ФК), выпускаемыми в виде специальных лекарственных форм.

К преимуществу ФК относят терапевтическую эффективность, простоту применения и высокую приверженность больных к их использованию, а также исключение нерекомендованных сочетаний компонентов и доз. Достижение требуемого результата становится возможным при использовании меньших дозировок препаратов, что делает лечение с помощью ФК более безопасным. Недостатком ФК принято считать невозможность или ограниченность в титровании доз. Этого недостатка лишены СК препаратов: дозы используемых препаратов могут быть любыми по усмотрению врача и оперативно меняться в ходе лечения. В то же время одновременное применение 2 таблеток в СК и более снижает приверженность больных к лечению, создает предпосылки к несанкционированной отмене самим больным одного из препаратов, самостоятельному манипулированию дозами, что в конечном итоге может снизить эффективность лечения.

Перед врачом встает вопрос, что предпочесть при выборе стратегии лечения больного с АГ: СК или ФК препаратов?

Целью нашего исследования было сравнение клинической эффективности СК эналаприла по 10 и 20 мг (ООО “ОЗОН” Россия) + гидрохлоротиазид (ГХТЗ) по 12,5 и 25 мг (Chinoin, Венгрия) с ФК эналаприла и гидрохлоротиазида — таблетки Энап Н, Энап НL, Энап НL 20 (KRKA, Словения) у больных с АГ и сопутствующими факторами риска на протяжении 6 мес обычной амбулаторной практики. Особое внимание уделялось вопросам приверженности больных к лечению.

Материалы и методы

В исследование были включены 60 больных АГ, обратившихся в поликлинику ИКК им. А. Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Включали мужчин и женщин старше 18 лет с исходным уровнем офисного систолического АД (САД) 140—179 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) 99—100 мм рт.ст. на фоне гипотензивной терапии или без нее. В соответствии с критериями ESH/ESC [1] все больные имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Обязательным условием являлось отсутствие регулярной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками в течение как минимум 2 нед до включения в исследование, а также наличие информированного согласия. Критериями исключения были симптоматическая АГ, инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный менее 3 мес назад, декомпенсированная сердечная недостаточность, декомпенсированный или обусловливающий необходимость назначения инсулина сахарный диабет, выраженные нарушения функции печени и почек, гиперкалиемия, аортальный стеноз, стеноз почечных артерий, известная непереносимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в анамнезе, для женщин — беременность и лактация, подагра.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, социальному статусу, степени и длительности АГ, наличию факторов риска и ассоциированных клинических состояний, сопутствующей терапии (табл. 1).



Таблица 1. Характеристика групп сравнения

Таблица 1. Характеристика групп сравнения



Больным 1-й группы назначали ФК: при 1-й степени АГ — Энап-НL (эналаприл 10 мг + ГХТЗ 12,5 мг), при 2-й и 3-й степени АГ — Энап-Н или Энап-НL 20 (эналаприл 10 мг + ГХТЗ 25 мг или эналаприл 20 мг + ГХТЗ 12,5 мг соответственно). Больным 2-й группы назначали СК эналаприла (10 или 20 мг) и ГХТЗ (12,5 или 25 мг) в 2 таблетках. Титрование и увеличение дозы в обеих группах проводили при необходимости на 2-й и 4-й неделях исследования до достижения целевого уровня АД (<140 и 90 мм рт.ст.). Базовая терапия оставалась неизменной. В период титрования и подбора дозы исследуемые препараты больным выдавались на приеме у врача бесплатно.

На визите на 4-й неделе в отсутствие достижения целевого уровня АД дозу эналаприла увеличивали до 40 мг или добавляли препараты других групп. После 4-й недели пациента отпускали под наблюдение участкового врача с рекомендациями продолжить подобранное лечение. В дальнейшем ведение больного осуществлял участковый терапевт по месту жительства в соответствии с принятым стандартом ведения больных АГ. С этого момента и до конца исследования (24-я неделя) все препараты (в том числе исследуемые) для лечения больные приобретали (или получали по системе ДЛО) самостоятельно. На заключительный визит больной вновь приглашался в поликлинику ИКК им. А.Л. Мясникова через 24 нед терапии.

Всем включенным в исследование пациентам проводили общее клиническое обследование, измеряли АД в кабинете врача (офисное АД), исходно и на последнем визите проводили стандартную ЭКГ, биохимический анализ крови. Рассчитывали индекс массы тела. Приверженность пациента к медикаментозной терапии оценивали по тесту Мориски—Грина.

Приверженными считали больных, набравших более 3 баллов. Качество жизни определяли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). На последнем визите пациенты также заполняли опросник, касающийся причин соблюдения или несоблюдения режима рекомендованной терапии. При анализе показателей на фоне 24-недельной терапии определяли долю больных, продолжавших получать рекомендованную терапию, а также причины ее изменения. Определяли процент больных, достигших целевого уровня АД. Учитывали процент отмены терапии по различным причинам, количество титрационных визитов, наличие и характер сопутствующей терапии, оценку эффективности терапии врачом и пациентом.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Данные представлены в виде M±m,
где М — среднее арифметическое,
m — стандартная ошибка среднего.



Таблица 2. Основные результаты лечения в группах

Таблица 2. Основные результаты лечения в группах



Результаты и обсуждение

Основные результаты лечения в исследуемых группах представлены в табл. 2.

Для достижения целевого АД при назначении ФК потребовалось в среднем 1,25 титрационных визита, при назначении СК препаратов — 1,53 (p<0,05).Динамика АД представлена в табл. 3.



Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии в исследуемых группах

Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии в исследуемых группах



К концу периода титрования (4-я неделя) в обеих группах отмечалось достоверное и примерно равное снижение САД и ДАД (рис. 1, 2). Целевой уровень АД к этому моменту был достигнут у 92,3 и у 81,5% больных в группах ФК и СК соответственно (р=0,6).



Рис. 1. Динамика САД в группах ФК и СК САД — систолическое АД; ФК — фиксированная комбинация; СК —свободная комбинация.*p<0,005, **p<0,001, ***p<0,0001

Рис. 1. Динамика САД в группах ФК и СК САД — систолическое АД; ФК — фиксированная комбинация; СК —свободная комбинация.*p<0,005, **p<0,001, ***p<0,0001



Рис. 2. Динамика ДАД в группах ФК и СК; ДАД — диастолическое АД; ФК — фиксированная комбинация; СК — свободная комбинация.*p<0,01, **p=0,001, ***p<0,0001

Рис. 2. Динамика ДАД в группах ФК и СК; ДАД — диастолическое АД; ФК — фиксированная комбинация; СК — свободная комбинация.*p<0,01, **p=0,001, ***p<0,0001



В конце исследования (24-я неделя) степень снижения САД и ДАД у больных в группе ФК сохранялась примерно на прежнем уровне. В то же время у пациентов группы СК отмечалось некоторое “ускользание” гипотензивного эффекта: степень снижения САД и ДАД составила –11,8±1,2 и –8,4±1,4%, что было достоверно меньше, чем у больных в группе ФК (–19,8±1,1 и –14,9±2,3% соответственно).

Достигнутый целевой уровень АД сохранялся у 81,8% больных в группе ФК и у существенно меньшего числа больных в группе СК (76,7%, р=0,02).

Биохимические показатели, в том числе уровень мочевины, липидов, глюкозы, калия плазмы, за время наблюдения значимо не менялись в обеих группах, за исключением достоверного снижения уровня креатинина в группе ФК с 96,5±20,6 до 88,4±21,2 ммоль/л в конце исследования (р=0,03).

При оценке качества жизни по данным ВАШ исходно группы не различались между собой. Через 6 мес отмечено достоверное улучшение качества жизни в группе ФК (увеличение на 21 балл, p=0,00001) и недостоверное – в группе СК (5,5 балла, p=0,2) (табл. 4). На последнем визите группы ФК и СК достоверно различались по данному показателю в пользу группы ФК (76,3 против 62,4 балла соответственно, p=0,000006).

Приверженность к терапии и причины нерегулярного приема препаратов. Динамика средней оценки (в баллах) приверженности больных к лечению по тесту Мориски—Грина представлена в табл. 5.



Таблица 5. Средняя оценка приверженности больных к лечению (в баллах)

Таблица 5. Средняя оценка приверженности больных к лечению (в баллах)



За 24 нед наблюдения в обеих группах отмечалось достоверное повышение средней оценки приверженности, однако более выраженной она была в группе ФК.

Согласно представленным данным, исходно среди больных, обратившихся в поликлинику, число приверженных к лечению было примерно одинаковым и составило в среднем 15—20%. К концу периода титрования (4-я неделя) на фоне жесткого врачебного контроля все больные были максимально привержены к лечению. Однако в течение последующих 5 месяцев наблюдения в районной поликлинике число больных, приверженных к назначенному лечению, стало уменьшаться: к 24-й неделе в группе ФК их оставалось 80,8%, а в группе СК — 54,7% (р=0,0002 по сравнению с 4-й неделей). Уменьшение числа приверженных больных в группах ФК и СК составило –19,2 и –45,3% соответственно (p=0,001) (табл. 6).



Таблица 6.Число больных, приверженных к лечению на протяжении 24 нед наблюдения (в %)

Таблица 6.Число больных, приверженных к лечению на протяжении 24 нед наблюдения (в %)



Больные группы ФК стали отвечать на все 4 вопроса теста Мориски—Грина достоверно “лучше”, чем больные из группы СК (табл. 7).



Таблица 7. Динамика числа больных с положительным ответом

Таблица 7. Динамика числа больных с положительным ответом



На завершающем визите пациенты заполняли опросник, посвященный причинам нерегулярного приема лекарств или их отмены. Чаще всего, объясняя причины нерегулярного приема препаратов, пациенты ссылались на забывчивость (один пациент группы ФК и 4 — из группы СК), нежелание принимать лекарственные препараты постоянно (1 и 4 больных соответственно), на то, что “уровень АД снизился, поэтому отменил или нерегулярно принимал таблетки” (1 и 5 больных соответственно). Как видно, эти и другие доводы значительно чаще приводились пациентами группы СК препаратов (26 случаев в группе СК против 8 в группе ФК). Следует отметить, что ни один пациент не указал на стоимость препарата как причину прекращения лечения.

Субъективная оценка терапии

Согласно собственной оценке, терапия комбинацией эналаприла с ГХТЗ у большинства больных в обеих группах сопровождалась улучшением самочувствия: в 94,6% случаев в группе ФК и в 91,7% — в группе СК. Однако при оценке переносимости были выявлены некоторые различия. Так, в группе ФК 15 пациентов оценили переносимость терапии как отличную и еще 10 — как хорошую. В группе СК оценили переносимость терапии как отличную только 7 человек, как хорошую — 17. Изъявили желание продолжить терапию теми же препаратами 96,2% больных в группе ФК и 95,8% — в группе СК (различие недостоверно).

Полученные нами данные свидетельствуют, что терапия ФК и СК эналаприла с ГХТЗ привела к одинаковому снижению АД только в период активного подбора адекватной дозы препаратов. За последующие 5 месяцев реального (“как в жизни”) амбулаторного ведения эффективность контроля за АД начинает различаться: в группе ФК (препараты Энап Н, HL, HL 20) контроль за уровнем АД сохраняется, в группе СК (эналаприл 10, 20 мг + ГХТЗ 12,5, 25 мг) заметно уменьшается. Пациенты, принимающие ФК в режиме реальной жизни, контролируют АД достоверно лучше, чем больные, которым была назначена комбинация эналаприла + ГХТЗ в 2 различных таблетках. Вероятно, как следствие этого, и степень улучшения качества жизни (по данным ВАШ) в группе ФК в конце наблюдения стала выше, чем в группе СК.

В чем же причина столь существенных различий при приеме, казалось бы, одних и тех же лекарств? Эффективность лечения часто определяется не только и не столько “молекулой” лекарства, сколько тем, как это лекарство принимается, т.е. приверженностью больных к лечению [3, 4]. В начале исследования показатель приверженности больных в нашем исследовании был крайне низким (15—20%) и соответствовал среднероссийскому уровню (23—25% по данным исследования ЭПОХА-АГ [5]). В период подбора дозы препарата и жесткого контроля за больным со стороны врача, при условии бесплатной выдачи препаратов (как в нашем исследовании), приверженность к лечению стала максимально высокой независимо от вида комбинации эналаприла с ГХТЗ. Максимальный клинический результат (одинаковый и максимально низкий уровень АД) в нашем исследовании мы получили к концу периода подбора дозы (4-я неделя) у больных обеих групп. Однако в последующие 5 месяцев, когда больные оказались в условиях реальной жизни, в отсутствие жесткого врачебного контроля, при необходимости приобретать (получать) препараты самостоятельно, приверженность к конкретному лечению, как и следовало ожидать и как описано в многочисленных исследованиях [3, 6, 8], стала снижаться. Однако если в группе ФК это снижение приверженности было незначительным (в среднем на -19,2%) и слабо влияло на средний уровень АД, то в группе СК оно было “обвальным” (-45,3%), что, вероятно, и предопределило снижение клинической эффективности этого типа гипотензивной терапии. Превосходство ФК перед СК в плане сохранения приверженности больных к лечению было показано и в других исследованиях [7], в том числе для разных типов комбинаций эналаприла с ГХТЗ.

Очевидно, что в нашем исследовании ФК (Энап Н, HL, HL 20) больные принимают более регулярно, чем эналаприл и ГХТЗ по отдельности. На это указывает меньшее число пациентов из группы ФК, выбывших из исследования, и лучшие показатели переносимости, и то, что пациенты реже забывали принимать лекарства, им было проще соблюдать часы приема (вопросы 1 и 2 теста Мориски—Грина). Что “не устраивало” и какое было главное желание больных в терапии АГ? Не устраивала необходимость постоянного приема таблеток, а желание — любым способом уменьшить число лекарств (таблеток). Отсюда и “забывчивость”, и “советы родственников”, и другие отговорки, преследующие одну цель — если не возможно вовсе прекратить лечение (опасно, все-таки гипертония!), то, по крайней мере, уменьшить число “таблеток”. В каком режиме терапии это сделать психологически проще: когда на руках 1 таблетка или 2? Очевидно, когда у больного есть 2 таблетки — от одной можно отказаться. Каким препаратом в первую очередь “жертвует” больной? Ответ также очевиден — мочегонным. Так, 3 пациента из 5 посчитавших, что АД уже нормализовалось, в группе СК “потеряли” именно гипотиазид. Вообще, как показывает практика, многие больные АГ считают диуретик не основным препаратом и часто активно жертвуют им, в том числе из-за боязни побочных эффектов, что не может не сказаться на эффективности терапии в целом. ГХТЗ в составе комбинированного препарата просто “не виден” и не вызывает такого психологического отторжения. Кроме того, следует отметить, что комбинированные препараты Энап Н, HL, HL 20 вообще отличались хорошей переносимостью и минимумом побочных эффектов (один случай отказа по этой причине против 3 в группе СК). Положительную роль играет и меньшее число титрационных визитов, потребовавшихся для подбора оптимальной дозировки препарата в группе ФК (в среднем 1,25 на больного) по сравнению с группой СК (1,5 на больного). В реальной практике, особенно поликлинической, длительный подбор дозы, сопряженный с частыми визитами в лечебное учреждение, зачастую надоедает больному, побуждая его остановиться на достигнутом, далеко не оптимальном, результате. Следует отметить, что возможность титрования дозы препарата до достижения нужного клинического результата среди зарегистрированных в Российской Федерации антигипертензивных ФК имеют только ФК Энапа: Энап Н, Энап HL и Энап HL 20, содержащие разные дозовые комбинации компонентов.

Выводы

1. Свободная и фиксированная комбинация эналаприла и гидрохлоротиазида одинаково эффективны для снижения АД у больных с АГ только в период подбора дозы и при жестком врачебном контроле.

2. В период последующего обычного амбулаторного ведения клиническая эффективность свободной комбинации эналаприла с гидрохлоротиазидом существенно снижается за счет значительного уменьшения приверженности больных к лечению.

3. Фиксированная комбинация эналаприла и гидрохлоротиазида при длительном лечении сохраняет свою гипотензивную эффективность, в том числе благодаря лучшей переносимости и сохранению большей приверженности больных к такому лечению.

4. Фиксированные комбинации Энап Н, Энап HL и Энап HL 20 имеют преимущество перед свободной комбинацией эналаприла с гидрохлоротиазидом также благодаря сокращению периода подбора дозы, лучшей клинической и психологической переносимости лечения, что должно учитываться врачами поликлинической практики.

Список литературы находится в редакции