CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Роль урсодезоксихолевой кислоты в лечении холестаза у детей
Нахида Эль-Райфе, Фредерик Готтранд

Service de Gastroentйrologie, Hйpatologie et Nutrition Pйdiatriques,
Hфpital Jeanne de Flandre et Facultй de Mйdecine, Lille



Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – желчная дигидрокcиевая кислота, которая в настоящее время используется для лечения различных типов хронических холестазов [1]. Эффективность УДХК при билиарном циррозе была доказана у взрослых [2]. Возможно использование УДХК также при других состояниях, сопровождаемых хроническим холестазом [3]. Хорошая переносимость УДХК у детей позволила часто использовать ее при различных гепатобилиарных нарушениях.





Фармакокинетика урсодезоксихолевой кислоты



Урсодезоксихолевая кислота является одним из главных компонентов желчи медведя, в то время как физиологически присутствует в малом количестве у человека (3-4% желчных кислот) [1, 4]. После перорального применения 30-60% УДХК поглощается в пищеварительном тракте (80% – в тонкой кишке и 20% – в толстой), затем конъюгируется в печени либо глицином, либо таурином, после чего выделяется с желчью. В составе желчи с УДХК происходит энтерогепатический цикл метаболизма путем активной абсорбции амидов УДХК в терминальных отделах подвздошной кишки [1, 5]. Эта желчная кислота преобладает в крови и понижает уровень холевых и дезоксихолевых кислот, не изменяя уровней вторичных желчных кислот [6]. УДХК увеличивает выделение фосфолипидов с желчью, уменьшает выделение холестерина в желчь [7]. Абсорбция УДХК изменчива и зависит от фармакологической формы и присутствия эндогенных желчных кислот в кишечнике и pH кишечного содержимого [1, 8], менее выражена при тяжелом холестазе [9]. Абсорбция облегчается солюбилизацией желчных кислот, обуславливая необходимость применения УДХК во время приемов пищи с использованием высокой и/или фракционированной ее дозы [10]. Эти данные получены на изучении взрослых пациентов и животных, однако отсутствуют фармакокинетические исследования УДХК у детей. Поэтому в настоящее время дозировка УДХК при детских гепатобилиарных заболеваниях нуждается в уточнении. Дозы, рекомендованные для взрослых, составляют от 8 до 15 мг/кг/день в зависимости от печеночной патологии [2, 11]. Дозировки, обычно используемые в педиатрии, выше – порядка 15-20 мг/кг/день [12] и даже 37 мг/кг/ день [13], что соответствует принятым в настоящее время дозировкам для использования в педиатрии. Данные литературы по поводу частоты приема противоречивы. Если Podda и др. [14] рекомендуют одно- или многократный прием УДХК в течение дня, то Walker и др. [10] рекомендуют прием УДХК фракционированными дозами в течение дня ввиду лучшей абсорбции.





Механизм действия



УДХК обладает гепатопротективной активностью, обусловленной несколькими механизмами: УДХК изменяет содержание желчных солей и уменьшает уровень эндогенных желчных кислот. УДХК также увеличивает гепатоцеллюлярное выделение желчи, обладает холеретическим эффектом, цитопротективной активностью, антиапоптическим, иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами, угнетая продукцию IL-1 бета и оксида азота [15, 16]. УДХК также действует как агент, стабилизирующий клеточную стенку [17]. УДХК in vitro на животных предупреждает или облегчает повреждение печени эндогенными желчными кислотами [18].



УДХК при условии использования в отсутствие полной желчной обструкции имеет мало побочных эффектов [19]: описаны случаи диареи, ипохондрических болей справа, обострения зуда [4, 20]; рецидивирующие язвы двенадцатиперстной кишки наблюдались у больного с синдромом Alagille, пролеченного УДХК, но без симптоматических изменений после прекращения лечения [21]. При тяжелых циррозах необходимо быть осторожными: описано несколько случаев быстрой декомпенсации во время приема УДХК у взрослых пациентов [22].





Использование урсодезоксихолевой кислоты у детей



Атрезия желчных путей



Атрезия желчных путей составляет 25% причин неонатальных холестазов и является обязательной для срочного хирургического лечения у новорожденных с холестатической желтухой [23]. Распространенность во Франции составляет 5,1/100 000 новорожденных [24]. Атрезия характеризуется прогрессирующим нарушением желчевыводящих путей: сначала вне-, далее – внутрипеченочных. Этиопатогенез остается неясным. На основании клинических данных были предложены некоторые гипотезы этиопатогенеза (инфекционный, иммунный, сосудистый механизмы) [25]. Лечение – всегда хирургическое. Оно состоит в создании гепато-порто-энтеростомы (вмешательство по Kasai) для восстановления желчного оттока. Прогноз зависит от быстроты обследования и возраста ребенка на момент хирургического лечения. Плохой прогноз у детей в возрасте на момент операции 45 дней и старше. При атрезии желчных путей случаев, отражающих особенности использования УДХК, описано немного (табл. 1).




Таблица 1. Эффективность УДХК при атрезии желчных путей

Таблица 1. Эффективность УДХК при атрезии желчных путей




Применение УДХК может быть рассмотрено у больных с неудачным хирургическим лечением [27] и у больных с желтухой для предупреждения цирроза. У больных, прооперированных успешно, часто отмечаются умеренные нарушения со стороны печени, которые приводят к циррозу и развитию портальной гипертензии [28]. Польза от применения УДХК у таких больных была изучена в исследовании Nittono и др. [29] на 6 пациентах в возрасте от 4 до 10 недель, получавших УДХК по 15 мг/кг/день в течение 1-2 недель после операции. У 4 больных из 6 отток желчи через 12 недель приема УДХК увеличился вместе с уменьшением уровня общих желчных кислот, общего билирубина и других печеночных показателей. Также увеличивался вес пациентов.



Наоборот, у 2 других пациентов, у которых уровень желчных кислот увеличился, отток желчи оставался неизменным, а печеночные показатели изменялись. Авторы предположили, что УДХК в случае плохого выделения желчи в послеоперационном периоде могла быть неэффективной вплоть до неудачи терапии, поэтому следует исследовать вопрос дозировки желчных кислот при лечении [27] и необходимость прекращения лечения в случае увеличения уровней последних [29].





Склерозирующий холангит



Склерозирующий холангит (СХ) характеризуется хроническим воспалением внутри- и внепеченочных желчных путей, постепенным развитием фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной недостаточности [43]. СХ – редкое детское заболевание, которое может проявиться в младенческом возрасте, в раннем детстве или в юности. СХ может быть изолированным [43] или сопутствующим воспалению пищеварительного тракта, гистиоцитозу X или иммунному дефициту [44]. Долгосрочный прогноз этого заболевания плохой с медианой выживаемости после развития симптоматики в 10 лет. Между тем ухудшение у больных с ассоциированным воспалением пищеварительного тракта происходит не так быстро [43]. Трансплантация печени остается единственным лечением СХ. Исследования у взрослых подтвердили эффективность применения УДХК при СХ с уменьшением его проявлений [3]. У детей было проведено немного исследований (табл. 2). Bousvaros и др. [20] эффективность этой терапии оценили в ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 12 больных, получавших УДХК в средней дозировке 14 мг/кг/день.




Таблица 2. Эффективность УДХК при склерозирующем холангите у детей

Таблица 2. Эффективность УДХК при склерозирующем холангите у детей




Авторы отметили уменьшение активности ALТ на 30% у 8 больных из 12 в течение 1 года и уменьшение активности щелочных фосфатаз на 30% у 7 пациентов. Другое ретроспективное исследование, включавшее 10 больных, получавших УДХК, в возрасте в среднем около 2 лет, показало значительное уменьшение печеночных показателей (АSТ, АLТ, ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза), щелочные фосфатазы) в течение 20 месяцев после начала лечения и хорошую переносимость лекарства, но без проведения долгосрочной оценки результатов терапии [13]. Исследование развития СХ у детей показало преходящее клиническое и биологическое улучшение у больных, получавших только УДХК или УДХК вместе с иммуносупрессантом, но не показало эффективности при длительном лечении [45]. УДХК эффективна при этом заболевании у детей, но данный факт относительно долговременных эффектов следует еще подтвердить или опровергнуть в проспективном контролируемом исследовании.





Семейный фиброгенный холестаз и врожденный дефицит синтеза первичных желчных кислот



Семейный фиброгенный холестаз, или болезнь Byler, характеризуется гепатоцеллюлярными нарушениями до развития цирроза с вторичной недостаточностью в течение первых лет жизни [46].



Различаются три типа этой болезни. Тип I характеризуется дефектом секреции первичных желчных солей, нормальным уровнем ГГТ без протоковой пролиферации на биопсии и связан с изменением хромосомы 18. Тип II связан с изменением хромосомы 2 и характеризуется каналикулярным дефектом транспорта желчи, фиброзом и протоковой пролиферацией на биопсии. Тип III характеризуется дефектом секреции фосфолипидов в желчи и связан с дефектом экспрессии гена MDR3 [46-48].



В то время как патофизиология этого заболевания известна, долгосрочный прогноз остается неясным. Трансплантация печени при этих показаниях не всегда применима, особенно при типе I [49]. Новые исследования обосновывают пользу от применения внешнего желчного дренажа и назначения УДХК (табл. 3).




Таблица 3. Эффективность УДХК при семейном фиброгенном холестазе

Таблица 3. Эффективность УДХК при семейном фиброгенном холестазе




Ретроспективное исследование Jacquemin и др. [5] на 39 детях с семейным фиброгенным холестазом типов I, II и III, получавших УДХК в дозе 20-30 мг/кг/день, указывало на улучшение состояния функций печени у 50% пролеченных больных. У больных с болезнью Byler и нормальным уровнем ГГТ прямой билирубин и активность сывороточных трансаминаз значительно уменьшались. Кроме того, уровень ГГТ значительно уменьшался у пациентов с исходно повышенным уровнем ГГТ. Желательно для предупреждения развития цирроза в перспективе и уменьшения необходимости трансплантации печени лечение таких больных начинать как можно раньше [5]. В исследовании Ismail и др. [46] отмечали улучшение состояния функций печени и исчезновение зуда только у 10% больных (независимо от типа болезни) с небольшим улучшением уровня прямого билирубина и уменьшение зуда у остальных больных. Авторы рекомендуют начать лечение как можно раньше и отменять его при отсутствии улучшения через 6 месяцев или в случае умеренного фиброза на биопсии. Исследование Socha и др. [50] оценивало воздействие полиморфизма апопротеина E при данном заболевании в ответ на применение УДХК – уменьшение уровней билирубина и холестерина у пролеченных больных. Было показано отсутствие корреляции показателя с типом болезни.



Назначение УДХК является рациональной терапией дефицита синтеза первичных холевой и дезоксихолевой желчных кислот. Обоснование использования этих первичных кислот для восстановления состава желчи, зависимого от желчных солей, угнетение продукции гепатотоксичных и холестатических прекурсоров первичных желчных кислот и улучшение развития ребенка облегчают кишечную абсорбцию жиров и жирорастворимых витаминов. УДХК позволяет улучшить клинический и биологический статус [51, 52], а иногда и показатели гистологии печени без побочных эффектов [52, 53].





Нарушения функций печени
при муковисцидозе



При развитии муковисцидоза нарушения печени (от минимальных нарушений до цирроза) с переменной симптоматикой наблюдаются почти у 30% больных [23]. В неонатальном периоде эти нарушения могут быть представлены гигантоклеточным гепатитом в 10% случаев, обструкцией внепеченочных желчных путей густой желчью, имитирующей симптомы атрезии желчных путей [54], или позже проявиться тяжелым печеночным стеатозом или закупоркой желчных путей у детей старшего возраста [55]. Несмотря на частые нарушения со стороны желчных путей, это заболевание практически не имеет симптомов. Бессимптомная желчнокаменная болезнь наблюдалась у 20% больных [56], сосудистая атрофия – у 10-40% больных [56, 57]. Также течение этой болезни могут осложнить желчный стеноз [58] и СХ [59]. Патофизиология этого нарушения остается неизвестной. Заболевание обнаруживается у больных, имеющих гомозиготные изменения DF508 [60]. Однако большинство исследований корреляций с частными мутациями не обнаружило [61]. Lepage и др. (1995) [64] у 19 детей с муковисцидозом, нарушениями печени и дефицитом эссенциальных жирных кислот, получавших УДХК в дозе 15 мг/кг/день, при значительном увеличении уровня эссенциальных жирных кислот и улучшении состояния печени обнаружили значительное уменьшение уровня триглицеридов, холестерина и жирных кислот. Проспективное исследование Lindblad и др. [66], в котором приняли участие 10 больных с нарушениями печени при муковисцидозе в возрасте 8-28 лет, получавших УДХК в дозе 10-15 мг/кг/день после 2-х лет лечения, указывало на позитивную динамику показателей печени после лечения у 8 больных, улучшение морфологической структуры печени, уменьшение воспаления и/или протоковой пролиферации у 7 больных.



В 1997 г. Van de Meeberg PC. и др. [12], сравнивая терапевтические результаты различных дозировок УДХК, отметили, что высокая доза демонстрировала более выраженное улучшение, чем малые дозы. Лучший ответ был достигнут у больных, имевших нарушения со стороны печени и/или симптомы без гистологических проявлений [67]. Также сообщалось об уменьшении УЗИ-, гистологических проявлений, а также фокального цирроза после применения УДХК [66, 68].





Холестаз при парентеральном питании



Длительное парентеральное питание часто осложняется нарушениями со стороны печени. Данное осложнение чаще встречается у недоношенных детей или у новорожденных, родившихся с малым весом, в связи с незрелостью функций печени [69]. Также могут отмечаться нарушения синтеза желчных солей, изменение энтерогепатического цикла [70]. Последнее нарушение может усугубляться парезом илеоцекального клапана, нарушением микрофлоры кишечника и/или кишечными нарушениями. Гепатотоксичность парентерального питания также может быть связана с его компонентами – протеинами, углеводами и некоторыми аминокислотами (глицин, аланин и триптофан). Длительное голодание может усугубить эту гепатотоксичность [23]. Впоследствии она может привести к гепатоцеллюлярной недостаточности и циррозу. Цель назначения УДХК состоит в том, чтобы восстановить энтерогепатический цикл [71].



Lindor и др. [73] отметили уменьшение гипербилирубинемии у больного с развитием холестаза при парентеральном питании. Пилотное исследование с участием 7 детей, получавших длительное парентеральное питание, указывало на исчезновение клинических и биологических симптомов холестаза и печеночного цитолиза (прямой билирубин, щелочная фосфатаза, ALT и ГГТ) у больных, получавших УДХК в дозе 30 мг/кг/день в течение 4-8 недель, появление цитолиза и печеночного холестаза у 3 детей при отмене этого лечения и нормализации функций печени после возобновления применения УДХК [74]. Похожие результаты были достигнуты у 6 недоношенных новорожденных с холестазом вследствие парентерального питания, получавших УДХК в дозе 15-30 мг/кг/день в течение 1 месяца. Билирубинемия уменьшилась у всех больных в течение 2 недель лечения, активность трансаминаз – только у 3 больных без изменения активности щелочных фосфатаз. Эффект оставался постоянным у 3 больных, прием УДХК у которых был прекращен, с последующим улучшением после возобновления лечения [75]. Эффективность УДХК при холестазе, связанном с парентеральным питанием, кажется многообещающей.





Заключение



Доступные исследования на детях показывают хорошую переносимость урсодезоксихолевой кислоты при различных холестазах у детей. Между тем эффективность такого лечения в настоящее время доказана только для нескольких заболеваний (СХ, холестаз, связанный с парентеральным питанием и муковисцидозом), учитывая редкость этих болезней в педиатрии и отсутствие рандомизированных проспективных многоцентровых исследований. Для изучения фармакокинетики урсодезоксихолевой кислоты у детей и оценки её эффективности при атрезии желчных путей и долговременном течении СХ, при нарушениях печени, связанных с муковисцидозом, и семейном фиброгенном холестазе необходимы масштабные рандомизированные исследования





Список литературы находится в редакции