CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Нестероидные противовоспалительные препараты: фокус на безопасность
И.Г. Пахомова, Е.Ю. Павлова
ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург

Общеизвестно, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – эффективное средство патогенетической терапии острой или хронической боли, которое используется миллионами пациентов в мире. По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) данный показатель составляет почти 30 млн человек, среди них 40% – лица пожилого возраста, и эта цифра постоянно растет [1].

НПВП отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия, что обусловливает столь широкое применение данного класса препаратов. При этом нельзя не отметить и тот факт, что использование НПВП способно также улучшить качество жизни и выживаемость пациентов, особенно с хроническими ревматическими заболеваниями [2]. Ведь, как известно, болевой синдром, независимо от причины своего появления, – серьезный стрессовый фактор, который, в свою очередь, может привести к гибели пациента вследствие «кардиоваскулярной катастрофы».

В клинической практике важнейшей областью применения НПВП остаются заболевания опорно-двигательной системы, которые сопровождаются тяжелыми страданиями, связанными с упорным болевым синдромом и хроническим воспалением, и нередко приводят к инвалидизации больных. Так, статистические данные ВОЗ показывают, что до 50% населения мира страдают болями из-за нарушения деятельности опорно-двигательного аппарата [3]. В силу торпидности и прогредиентности характера клинического течения указанных заболеваний именно данная категория больных, несмотря на современные достижения в ревматологии в разработке новых базисных средств и эффективных методов лечения и реабилитации, вынуждена принимать НПВП в больших дозах и достаточно длительный период времени. Кроме того, широкому распространению приема препаратов в значительной мере способствует увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в большинстве индустриально развитых стран мира. Хорошо известно, что с возрастом увеличивается распространенность сердечно-сосудистой патологии и заболеваний опорно-двигательного аппарата, что предопределяет расширение показаний для применения группы НПВП.

 

Гастропатии при приеме НПВП

Вместе с тем хрестоматийной истиной является то, что НПВП, обладающие столь замечательной палитрой фармакотерапевтической эффективности, могут стать не только относительной «панацеей» от испытываемых страданий, но и индуцировать развитие серьезных клинических проблем. В этой связи особенно важно подчеркнуть специфическое негативное действие НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно V. Merle и соавт. (2004 г.) во Франции более 25% людей старше 40 лет принимают НПВП, при этом риск cмерти от ЖКТ-осложнений возрастает в 4 раза [4]. В совместном исследовании испанских и итальянских ученых, посвященном изучению гастротоксичности НПВП, среди общего числа больных с желудочно-кишечными кровотечениями (n=2813) 38% принимали НПВП [5].

Прием НПВП достаточно часто приводит к развитию эндоскопических признаков острого гастрита в течение недели после начала лечения. У большинства пациентов эрозии развиваются после приема каждой дозы неселективного НПВП, а у 15–30% пациентов, длительно принимающих НПВП, язвы желудка подтверждены эндоскопически хотя бы однократно [6].

Спектр гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом НПВП, достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных), пептических язв, перфораций и тяжелых гастродуоденальных кровотечений. Механизмы возникновения данных побочных эффектов общеизвестны и обусловлены ульцерогенным действием НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. Вне зависимости от локализации эрозивно-язвенного поражения возможно развитие двух вариантов воздействия препарата: как непосредственного повреждения слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении ацетилсалициловой кислоты и ее производных), так и связанного с ингибированием циклооксигеназыЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, являющегося предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Ингибирование конститутивной изоформы ЦОГ-1 (обеспечивающей защиту слизистой оболочки ЖКТ, а также полноценный кровоток) создает дефицит простациклина І2, ухудшая кровоснабжение в стенке желудка, снижение синтеза простагландина Е2, приводящее к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи и повышению кислотопродукции. Это усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу, тогда как ингибирование ЦОГ-2 (в большинстве тканей не присутствует и начинает экспрессироваться локально под действием воспалительных стимуловмитогены, цитокины, фактор роста, приводя к повышению уровня провоспалительных субстанций как в месте воспаления, так и системно после контакта с инфекцией) рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активности.

Закономерность развития неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного приема НПВП, отмечается во всех отделах ЖКТ, но наиболее выражена в участках гастродуоденальной зоны и прежде всего в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов





Подавляющее большинство эпизодов серьезных ЖКТ-осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, отмечается у больных с так называемыми факторами риска, важнейшими среди которых считаются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез, особенно осложненные язвы, прием высоких доз НПВП или одновременный прием НПВП и антиагрегантов и/или антикоагулянтов, тяжелые сопутствующие заболевания и т.д. При этом оценка факторов риска производится с учетом их градации для каждого пациента индивидуально (см. табл.).

 

Гепатотоксичность НПВП

Наряду с НПВП-ассоциированным поражением верхних отделов ЖКТ НПВП способствуют возникновению такого нежелательного явления, как гепатотоксичность. НПВП-индуцированное поражение печени обусловлено не столько частотой возникновения нежелательных реакций, сколько большой вероятностью неблагоприятных исходов в результате их возникновения: до 25% всех случаев фульминантной печеночной недостаточности связано именно с лекарственным поражением печени [8]. Вместе с тем клинически выраженные гепатотоксические реакции, такие как острый лекарственный гепатит, отмечаются редкооколо 1 случая на 10 тыс. пациенто-лет регулярного применения НПВП. Такой вывод был сделан после суммирования информации пяти популяционных исследований в США, охвативших более 1 млн больных [9].

Нельзя не отметить, что гастро- и гепатотоксичность НПВП зачастую являются звеньями одной патогенетической цепи, следствием которой может быть возникновение массивной геморрагии из верхнего отдела пищеварительного тракта в условиях развития дефицита факторов свертывания крови и гипокоагуляции. По данным J. Krigeis (2005 г.), кровотечения из эрозий слизистой в условиях портатальной гипертензионной гастропатии могут составлять до 23% от всех кровотечений при циррозах печени [10].

Факторы риска развития НПВП-индуцированной патологии печени изучены недостаточно. Правда, в литературе встречается описание таких факторов, как женский пол, пожилой возраст, патология гепатобилиарной системы, тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени, сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП, генетические аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов, гипоальбуминемия, повышение аланин­аминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы при приеме НПВП в анамнезе [11].

Определенную роль в развитии лекарственных осложнений НПВП играют генетические особенности метаболизма данной группы лекарственных препаратов, что, безусловно, создает предпосылки для подбора индивидуальной фармакотерапии.

 

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы

В последнее время основное внимание привлечено к проблеме, связанной с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения НПВП. Причем возникновение данного осложнения чаще всего ассоциируется с относительно безопасными в отношении ЖКТ-осложнений коксибами (рофекоксиб, эторикоксиб, в меньшей степеницелекоксиб). В 2005 г. Американская коллегия ревматологии внесла в свое руководство следующую поправку: «Соотношение польза/ риск у специфических ингибиторов ЦОГ-2 позволяет продолжить их применение в США, однако пациенты должны быть проинформированы о потенциальном кардиоваскулярном риске» [12]. «Кардиоваскулярные катастрофы» обусловлены влиянием НПВП на баланс синтеза тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) – индуктора адгезии и агрегации тромбоцитов, а также на синтез антитромботического и вазодилатирующего простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс).

Важным аспектом в патогенезе развития НПВП-инду­циро­ванных сердечно-сосудистых осложнений  является дестабилизация артериального давления на фоне приема НПВП, что обусловлено влиянием на простагландиновые (преимущественно ЦОГ-2-зависимые) механизмы контроля артериальной гипертензии.

В свете сказанного следует отметить, что в июне 2008 г. Европейский комитет по лекарственным средствам (EMEA), проанализировав соотношение польза/риск при применении препаратов, содержащих эторикоксиб, сделал вывод, что прием последнего противопоказан больным с плохо контролируемой гипертензией в связи с подтвержденной более высокой частотой развития сердечно-почечных нежелательных проявлений, чем при применении других ингибиторов ЦОГ-2 [13]. 



Схемы профилактики и лечения  НПВП-гастропатий

Понимание механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП в последние годы существенно углубилось, что привело к разработке разных схем профилактики и лечения НПВП-гастропатий. Данный факт можно отчетливо проследить по тенденции к снижению риска развития НПВП-индуцированных осложнений ЖКТ за последние годы. Так, согласно проведенному анализу A. Lanas и соавт., с 1996 по 2005 г. частота серьезных осложнений снизилась почти в 2 разас 87 до 47 на 100 тыс. жителей [14].

Результаты анализа базы данных CADEUS (23 535 больных, принимавших коксибыцелекоксиб и рофекоксиб, и 22 919 больных, получавших неселективные НПВП), проведенного французскими исследователями, отражают достаточно низкую частоту развития ЖКТ-осложнений: частота госпитализаций из-за проблем, связанных с ЖКТ, у лиц, регулярно принимавших селективные НПВП, составила лишь 5,9 эпизода на 10 тыс. пациентов в год, тогда как ранее данный показатель составлял 1 эпизод на 100 пациенто-лет [15].

Данные, полученные итальянскими учеными, также демонстрируют снижение частоты развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Исследуемая группа включала 588 827 пациентов, которым было сделано 3 623 341 назначение разных НПВП в период между 2001 и 2008 г. Согласно полученным результатам коэффициент частоты госпитализаций по причине «гастроинтестинальных катастроф» за указанный период уменьшился приблизительно на 50% [16].

Динамика подобной направленности получена и в работе отечественных авторов, которые сравнивали частоту выявления эндоскопических язв у ревматологических больных в 1995–1996 и 2008–2009 гг. Так, частота встречаемости язв у больных в группе 1995–1996 гг. составила 15,3%, а в группе 2008–2009 гг. – лишь 6,5% [17].

Безусловно, причина положительной динамики связана с эффективной профилактикой НПВП-индуцированных поражений ЖКТ, заключающейся в использовании при необходимости гастропротекторов. Пациентам, которые уже давно принимают НПВП, показана длительная терапия инигибиторами протонной помпыИПП (Омез® и др.). Вместе с тем, согласно Маастрихту IV 2010 г., пациентам, планирующим длительный прием НПВП (в том числе и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), необходимо обязательное обследование на Helicobacter pylori и при выявлении инфекции проведение антихеликобактерной терапии с последующим назначением ИПП.

Кроме того, немаловажным для профилактики НПВП-индуцированных поражений верхних отделов ЖКТ является назначение селективных НПВП, а при высоком риске возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (два и более фактора риска, осложнения в анамнезе) – применение комбинации селективных ингибиторов ЦОГ-2 и ИПП. Наиболее популярным, широко применяемым препаратом на российском фармацевтическом рынке и пользующимся заслуженной клинической репутацией в группе НПВП является нимесулид (Найз®). Следует отметить, что впервые регистрационное свидетельство на нимесулид было получено в 1985 г. в Италии, где до настоящего времени он остается самым продаваемым НПВП, а также используется в 50 странах мира.

 

Особенности нимесулида

Широкая популярность нимесулида заключается в его клинических достоинствах, которые объясняются фармакологическими особенностями. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови. Кроме того, нимесулид обладает и хондропротективным действием, позитивно влияя на деградацию хряща у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов, оценивающимся по изменению концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани. Нельзя не отметить и способность нимесулида восстанавливать сродство рецепторов синовиальных фибробластов человека к глюкокортикоидам, предупреждая развитие резистентности к гормональным препаратам в процессе длительного лечения [18].

Высокая биодоступность нимесулида позволяет достичь максимальной концентрации препарата уже через 1–3 ч, обеспечивая быстрый анальгетический эффект. Анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида сравнимо с таковым действием индометацина и диклофенака. Так, согласно данным зарубежных авторов, нимесулид в дозе 200 мг/сут. имеет сходный (или даже несколько более высокий) эффект при плечелопаточном периартрите, бурситах и тендинитах в отношении купирования боли и восстановления функции по сравнению с высокими дозами традиционных НПВП (диклофенак 150 мг/сут. и напроксен 1000 мг/сут) [18].

Данные исследования, проведенного в Финляндии, показали высокую эффективность нимесулида в дозе 200 мг/сут у пациентов с острой болью в поясничной области спины, которая превосходила ибупрофен в дозе 1800 мг/сут как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции [11]. 



Учитывая влияние ЦОГ-1 на процесс развития воспаления, немаловажным будет отметить, что нимесулид активно блокирует данный фермент в области местного патологического очага, практически не затрагивая «структурную» ЦОГ-1 слизистой оболочки желудка.

Принципиальным является и то, что наряду с блокадой ЦОГ нимесулид имеет иные фармакологические свойства, позволяющие прогнозировать его высокую эффективность при лечении боли и воспаления, включающие: влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), блокаду синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагах воспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы).

Наряду с высокой клинической эффективностью нимесулид обладает и достаточным профилем безопасности, который также заложен в физико-химических свойствах данного препарата. Нимесулид представляет 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид, являясь нейтральным НПВП (рКа около 6,5) с умеренной липофильностью, что отличает его от многих традиционных НПВП. Слабая кислотность (практически нейтральность) является важным фактором, обусловливающим низкую гастротоксичность нимесулида. Однако в большей степени безопасность нимесулида, как и других препаратов из группы селективных НПВП, заключается в избирательности действия по отношению к ЦОГ-2 (о чем упоминалось) и, как следствие, – в значительно меньшем риске развития серьезных ЖКТ-осложнений (не менее чем в 2 раза) по сравнению с традиционными НПВП. Так, согласно данным популяционного исследования, проведенного в Северной Италии (анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП в течение 12 лет), осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, наблюдались в 10,4% случаев, в то время как подобные явления при использовании диклофенака имели место в 21,2%, кетопрофена – 21,7%, а пироксикама – 18,6% [19]. Интересными представляются результаты более поздней работы итальянских ученых, оценивающих частоту встречаемости поражения верхних отделов ЖКТ на фоне приема нимесулида и других НПВП в период с 2001 по 2008 г. [17]. Значение относительного риска (95% доверительный интервал) для пациентов, принимающих рофекоксиб, целекоксиб и нимесулид, составило меньше 2, тогда как в отношении других НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак, эторикоксиб, мелоксикам, кетопрофен, пироксикам и кеторолак) этот показатель был несколько выше. Данный факт позволил авторам сделать вывод о том, что нимесулид характеризуется низким или средним повышением риска развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ.

Показательными в отношении риска развития НПВП-индуцированных гастроинтестинальных ослож­нений на фоне приема разных НПВП являются данные масштабного эпидемиологического исследования J. Laporte и соавт., в котором анализировались причины 2813 эпизодов ЖКТ-кровотечения (7193 пациента в качестве контроля). Нимесулид оказался более безопасен, чем многие другие популярные в Европе НПВП: относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7, рофекоксиба – 7,2 [20].

На российском фармацевтическом рынке нимесулид имеет заслуженную клиническую репутацию, что можно оценить по объему продаж: с 2006 по 2010 г. реализация нимесулида выросла с 7 до 18 млн упаковок в год [21]. При этом важно подчеркнуть и его ценовую доступность широкому кругу пациентов.

Вместе с тем на протяжении всего периода использования нимесулида в нашей стране отечественными учеными проводятся исследования по изучению его эффективности и безопасности. Так, за период с 1995 по 2009 г. в России было проведено 21 исследование, в котором нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут. на срок от 7 дней до 12 мес. (всего 1590 больных) пациентам с разным нозологическим профилем: с ревматическими заболеваниями, острыми травмами, после стоматологических операций, страдающим урологической патологией. Группу контроля составляли больные, которые получали другие НПВП (преимущественно диклофенак, парацетамол), трамадол и гомеопатический препарат артрофоон (n=526). Полученные данные подтвердили как эффективность (не уступал или превосходил препараты группы контроля), так и безопасность нимесулида (число больных с диспепсией при применении нимесулида составило 9,1%, препаратов сравнения – 10,8%; язвы ЖКТ развились у 1,6 и 10,6% соответственно; р<0,001) [21].

Вопрос влияния нимесулида на печень также требует отдельного освещения, поскольку данная проблема неоднократно поднималась в ряде как отечественных, так и зарубежных публикаций. При этом информация о серьезных осложнениях со стороны печени при использовании нимесулида зачастую подается неверно. В этой связи следует отметить, что на уровне популяции печальное первенство среди лекарств, ответственных за тяжелые осложнения со стороны печени, принадлежит «безопасному» парацетамолу, а не нимесулиду.

В ходе исследования, проведенного в нескольких медицинских центрах США, было показано, что из 662 эпизодов острой печеночной недостаточности, наблюдавшихся за период с 1998 по 2003 г., 275 (42%) были связаны именно с приемом парацетамола [22].

Принципиально важное значение в оценке безо­пасности нимесулида имеют данные крупнейшего исследования, проведенного итальянскими учеными, в изучении эпидемиологии гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема этого препарата [23].

В данной работе была оценена частота гепатотоксических осложнений у 397 537 больных (за период с 1997 по 2001 г.), получавших НПВП. Суммарная частота поражений печени у принимающих НПВП составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет, а относительный риск развития патологии печенив пределах 1,4 по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП более 12 мес. При этом по результатам анализа взаимосвязи между развитием гепатотоксических реакций и приемом конкретных препаратов из группы НПВП было показано, что частота этих осложнений при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. человеко-лет, что оказалось ниже, чем на фоне приема диклофенака, – 39,2, кеторолака – 66,8 и ибупрофена – 44,6 на 100 тыс. человеко-лет





Вопрос о влиянии нимесулида на печень неоднократно пересматривался. Так, 15 мая 2007 г. регуляторными органами Ирландии было приостановлено разрешение на маркетинг для препаратов, содержащих нимесулид, после получения отчетов о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране [24]. В дальнейшем Комитет по лекарственным продуктам для использования у человека (CHMP) в составе EMEA начал расследование печеночной безопасности этих препаратов, чтобы выяснить, следует ли решение Ирландии применить для всего Евросоюза. Данный факт еще в 2003 г. способствовал взятию под контроль EMEA вопроса рассмотрения безопасности нимесулида по влиянию на печень, по завершении которого пришли к выводу, что преимущества этого препарата перевешивают возможный риск (пресс-релиз от 21.09.2007) [25]. Аналогичное решение было принято и Ассоциацией ревматологов России в ноябре 2007 г. Последнее обсуждение проблем гепатотоксичности нимесулида и решение EMEA от 23 июня 2011 г. подтвердили основные положения, обозначенные в пресс-релизе от 21 сентября 2007 г. [26].

Интересными представляются результаты ретроспективного анализа А.ЕКаратеева и соавт. (2009 г.) по поводу частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных с ревматическими заболеваниями, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИ ревматологии РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 мес. до поступления принимавших нимесулид [27].

Согласно полученным данным авторы отметили отсутствие развития «грозных» осложнений со стороны ЖКТ (кровотечения и перфорации). Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены на 1/3 меньше, чем язвы, возникающие на фоне приема неселективных НПВП. Клинически значимая патология печени не была выявлена. Повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 2 раза) у 2,2% было связано с параллельным приемом потенциально гепатотоксических препаратов (метотрексат и лефлуномид). Наличие коморбидного фона по сердечно-сосудистой патологии у большинства пациентов во время приема нимесулида не спровоцировало серьезных кардиальных изменений. Среди лиц, имеющих исходно высокие цифры артериального давления, частота дестабилизации артериальной гипертензии была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%.

В заключение хочется отметить: назначение любого НПВП должно учитывать не только эффективность препарата, но и его безопасность. Столь широко применяемый в Украине нимесулид вполне отвечает заявленным требованиям, обладая быстрым анальгетическим и хорошим противовоспалительным эффектом, а также является относительно безопасным по сравнению с «традиционными» НПВП и доступным лекарственным препаратом. Что же касается поражения печени на фоне терапии нимесулидом, то данный лекарственный препарат вызывает нежелательные эффекты не чаще, а, по-видимому, даже значительно реже, чем иные НПВП. Вместе с тем врачам следует принимать решение о назначении любого НПВП, основываясь в первую очередь на индивидуальной оценке общего риска у пациента.

Список литературы находится в редакции