CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Показания к применению иммуноглобулинотерапии в гематологии
Д.В. Мальцев
Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

Внутривенный иммуноглобулин (ВИГ) зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство лечения ряда гематологических болезней человека. На данный момент иммуноглобулинотерапия используется по крайней мере при 18 различных нозологических единицах в гематологии.

ВИГ можно применять в рутинной терапии идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной апластической анемии, вторичной гипоиммуноглобулинемии при гематологических злокачественных нео­плазиях, фетальной/неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении, гемолитической болезни новорожденных, ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении и посттрансфузионной пурпуре. Как средство терапии второго ряда ВИГ показан при приобретенных гемофилиях, аутоиммунной гемолитической анемии, гемолитических трансфузионных реакциях, приобретенной болезни фон Виллебранда, аутоиммунной нейтропении, гемолизе при серповидно-клеточной анемии, гемолитическом уремическом синдроме/тромботической тромбоцитопенической пурпуре и вирус-индуцированном гемофагоцитарном синдроме. Данный обзор посвящен всестороннему анализу доступных клинических исследований и сообщений, касающихся оценки эффективности и безопасности применения ВИГ по гематологическим показаниям.

Ключевые слова: внутривенный иммуноглобулин, гематология, иммунотерапия.

 

Вступление 

Гематологические болезни зачастую являются тяжелой, быстро прогрессирующей и трудно поддающейся лечению патологией человека. Стандартная терапия аутоиммунных и онкологических болезней крови, включающая цитостатики и глюкокортикостероиды, не всегда эффективна и нередко сопровождается выраженными побочными эффектами, ограничивающими ее применение в клинической практике. Внутривенный иммуноглобулин (ВИГ) хорошо зарекомендовал себя как эффективная и безопасная альтернативная терапевтическая стратегия у гематологических пациентов. История использования ВИГ в гематологии берет свое начало с 80-х годов прошлого столетия, когда впервые было одобрено рутинное применение этого лечебного подхода при идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре у людей ввиду накопления достаточной доказательной базы. На сегодняшний день ВИГ может назначаться с различной целью по крайней мере при 18 гематологических нозологических единицах, однако объем имеющихся доказательств широко варьирует в зависимости от болезни. При одних заболеваниях проведены хорошо спланированные рандомизированные исследования, в то время как при других доказательная база основывается на сообщениях о клинических случаях успешного применения препарата.

В гематологии важны иммунокорригирующие, иммунозаместительные противовоспалительные, антиинфекционные эффекты ВИГ, а также способность препарата нейтрализовать ингибиторы клеток, форменных элементов и белков системы гемостаза, циркулирующих в сыворотке крови. Так, при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре актуальны иммуномодулирующее воздействие ВИГ, приводящее к удлинению времени циркуляции тромбоцитов [51], при онкологических болезнях кровиспособность препарата компенсировать гипоиммуноглобулинемию, связанную с вторичным дефицитом В-лимфоцитов [52], в случае микроб-индуцированных цитопенийпрямые противовоспалительные и антиинфекционные влияния экзогенных антител [140], а у пациентов с приобретенной болезнью фон Виллебранданейтрализирующие эффекты иммуноглобулинов [43].

Важными характеристиками ВИГ являются:

1)  способность ВИГ оказывать положительный эффект в долгосрочной перспективе, что связывают с восстановлением иммунной толерантности под влиянием препарата [134];

2)  профиль безопасности ВИГ, несмотря на распространенное ошибочное мнение, гораздо лучше, нежели у иммуносупрессантов, широко использующихся в гематологии [109];

3)  иммуноглобулин хорошо сочетается с иммунодепрессивными методами лечения, может потенцировать их благоприятные воздействия и предотвращать ряд побочных эффектов, например инфекционные осложнения [148];

4)  ВИГ может помогать при тяжелых, угрожающих жизни формах патологии крови даже в условиях резистентности к другим препаратам [80].

Иммуноглобулин нашел свою терапевтическую нишу при некоторых генетических гематологических болезнях, включая серповидно-клеточную анемию, большую талассемию и микросфероцитоз [148]. Этот препарат незаменим при некоторых раритетных заболеваниях крови, при которых не разработано эффективных альтернативных терапевтических стратегий [76]. Иногда ВИГ полезен при гематологических побочных эффектах широко используемых препаратов, например индуцированной метамизолом натрия нейтропении [138] или вызванном циклоспорином гемолитическом уремическом синдроме [145]. Иммуноглобулин с успехом может использоваться у беременных, которым нежелательно применение иммуносупрессантов ввиду их потенциального эмбриотоксического и тератогенного влияния [148].

Настоящий обзор представляет анализ результатов доступных исследований и клинических сообщений, посвященных изучению эффективности и безопасности применения ВИГ по гематологическим показаниям.

 

Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура

ВИГ впервые продемонстрировал свою эффективность при идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре в 1981 году. Уже в 1982 году Fehr J. c соавт. показали, что инфузии ВИГ продлевают срок циркуляции меченых радиоизотопами и сенсибилизированных антителами тромбоцитов у пациентов с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, которым не проводилась спленэктомия [51]. В 1983 году Salama A. с соавт., изучив накопленные данные, заключили, что эффективность терапии при помощи ВИГ связана с угнетением Fc-рецепторов на фагоцитирующих клетках печени и селезенки, что замедляет клиренс меченых антителами форменных элементов крови и предотвращает тем самым углубление тромбоцитопении [121]. Генетические факторы определяют чувствительность к иммунотерапии. Cooper N. с соавт. установили, что ВИГ приводит к более сильному приросту количества тромбоцитов при генотипе FcgammaRIIIa-158VF, нежели в случае варианта FcgammaRIIa-131HH [34]. Дополнительными эффектами ВИГ являются модуляция количества Т- и В-лимфоцитов, подавление активности естественных киллеров, нейтрализирующее воздействие и восстановление антиидиотипической сети [58]. В последнее время также продемонстрировано, что ВИГ блокирует апоптоз меченых антителами тромбоцитов при этой болезни, что позиционируется как альтернативный механизм терапевтического действия препарата [150]. 



Хотя стандартной дозой препарата является 2 г/кг/мес., показана эффективность низко- (500 мг/кг/мес.) и среднедозовой (1000 мг/кг/мес.) иммуноглобулинотерапии. Результаты рандомизированного испытания указывают на более высокую эффективность ВИГ в среднедозовом режиме по сравнению с низкодозовым. Тем не менее некоторые пациенты требовали введения препарата в высокой дозе [58]. Robak T. с соавт. продемонстрировали безопасность и эффективность введения 10% препарата ВИГ при аутоиммунной тромбоцитопении со скоростью 0,12 мл/кг/мин [117].

Все имеющиеся международные рекомендации поддерживают рутинное использование ВИГ при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре у взрослых. Проведено по крайней мере 6 хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований и одно нерандомизированное испытание, результаты которых однозначно указывают на очевидную пользу от иммуноглобулинотерапии при этой патологии [73]. Доказательная база такого терапевтического подхода соответствует уровню А. Эффективность ВИГ по крайней мере не ниже, чем у стероидов, однако у иммунотерапии гораздо лучше профиль безопасности [66]. Поэтому иммуноглобулин является терапией выбора у этой категории пациентов. FDA поддерживает рутинное применение ВИГ при идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре. В самом большом рандомизированном сравнительном испытании, в котором приняло участие 122 взрослых пациентf с тяжелыми формами болезни, ВИГ показал себя как более эффективное средство восстановления количества тромбоцитов и снижения риска геморрагий, нежели высокодозовая терапия метилпреднизолоном [59]. У детей с аутоиммунной тромбоцитопенией эффективность ВИГ сравнима с таковой у мегадозы метилпреднизолона, как показали Ozsoylu S. с соавт. [109].

Alioglu B. с соавт. в проспективном рандомизированном исследовании сравнили ВИГ в дозе 2 г/кг/мес. (400 мг/кг в день за 5 суток подряд) и стандартную терапию при помощи анти-D-иммуноглобулина в дозе 50 мг/кг и  75 мг/кг при впервые диагностированной тромбоцитопенической пурпуре у детей (n=87). Показано, что ВИГ достоверно эффективнее традиционного лечения и может считаться терапией первой линии [2]. В соответствии с этим Shahgholi E. с соавт. в другом рандомизированном испытании продемонстрировали, что ВИГ в дозе 2 г/кг/мес. быстрее и сильнее восстанавливает количество тромбоцитов у детей с впервые диагностированной аутоиммунной тромбоцитопенией, чем анти-D-иммуноглобулин в дозе 75 мг/кг (n=81) [128]. В то же время El Alfy M.S. с соавт. в небольшом рандомизированном исследовании (n=34) показали одинаковую эффективность анти-D-иммуноглобулина в дозе 50 мг/кг и ВИГ в дозе 500 мг/кг/мес. (по 250 мг/кг 2 дня подряд) у этой категории пациентов [47].

Tamminga R. и другие специалисты из Intercontinental Cooperative ITP Study Group показали в лонгитудинальном исследовании, что использование ВИГ для лечения тромбоцитопенической пурпуры в раннем детстве резко снижает риск развития аутоиммунной тромбоцитопении во взрослом возрасте, что указывает на способность препарата восстанавливать нарушенную иммунную толерантность в долгосрочной перспективе и отличает эту стратегию от иммуносупрессантов, обеспечивающих лишь временный клинический эффект [134].

Полезным является свойство ВИГ купировать интеркуррентные инфекции у пациентов с аутоиммунной тромбоцитопенией, которого лишены цитостатики и стероиды. DiMaggio D. с соавт. показали, что ассоциация болезни с реактивированной цитомегаловирусной инфекцией обусловливает резистентность тромбоцитопении к иммуносупрессантам [45]. В соответствии с этим Sturgill M.G. с соавт. продемонстрировали, что инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, также неблагоприятно влияет на течение аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры у людей [131]. Дополнительную пользу оказывают прямые противовирусные эффекты ВИГ при аутоиммунной тромбоцитопении, ассоциированной с вирусным гепатитом С [63].

Следует помнить, что аутоиммунная тромбоцитопения может быть проявлением общего вариабельного иммунодефицита [115]. В таком случае заместительная иммуноглобулинотерапия, назначенная для коррекции гипоиммуноглобулинемии, одновременно обеспечивает подавление аутоиммунного процесса благодаря иммуномодулирующему воздействию.

ВИГ может назначаться для лечения аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры у беременных в дозе  1 г/кг/мес. ввиду эффективности, предотвращения аллоиммунизации и отсутствия эмбриотоксических и тератогенных воздействий [67, 80]. В случае резистентности к начальному лечению допустимо применение высокодозной иммуноглобулинотерапии при беременности, как это показали Kimura S. с соавт. [80].



Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия 

Эффективность ВИГ при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии связывают со способностью препарата блокировать формирование мембран-атакующих комплексов на поверхности эритроцитов, восстанавливать нарушенную антиидиотипическую сеть и модулировать гуморальный ответ путем воздействия на Fc-рецепторы В-лимфоцитов, а также уменьшать клиренс форменных элементов в печени и селезенке [104]. Сообщения о клинических случаях указывают на пользу от высокодозовой иммуноглобулинотерапии даже при резистентности болезни к стероидам [91, 108, 142]. Результаты небольших исследований также демонстрируют эффективность ВИГ при аутоиммунной анемии, причем иногда требовалось увеличение дозы препарата до 5 г/кг/мес. Выраженная спленомегалия может быть маркером потребности высоких доз препарата для купирования анемии [56]. ВИГ может быть назначен в виде комбинированной терапии со стероидами. Flores G. с соавт. в ретроспективном исследовании (n=73) показали эффективность ВИГ при тяжелой аутоиммунной гемолитической анемии на уровне 39,7% случаев во всей группе и 55% случаевсреди детей. Предикторами высокой чувствительности к терапии были детский возраст, выраженная гепатомегалия и очень низкая сывороточная концентрация гемоглобина до момента лечения. Маркером эффективности проведенного лечения является нарастание концентрации гемоглобина как минимум на 2 г/дл через 10 дней по окончанию курса иммуноглобулинотерапии [53].

ВИГ на сегодняшний день позиционируется так терапия второго ряда при этой болезни. Однако в случае СПИДа или первичных иммунодефицитов [115] препарат имеет пре­имущества перед стероидами, так как иммуноскомпрометированным пациентам нежелательно назначение иммуносупрессантов [60]. Sève P. с соавт. провели исследования по типу случай-контроль. В одном из таких исследований приняло участие 18 пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом, у которых развилась аутоиммунная анемия. Стероиды и спленэктомия приводили к быстрому клиническому эффекту у этой категории больных, однако высоким был риск тяжелых, угрожающих жизни инфекционных эпизодов, что требовало рассмотрения высокодозовой иммуноглобулинотерапии как лечения первого ряда [126]. Следует помнить, что ВИГ уменьшает количество тяжелых инфекций у пациентов после спленэктомии, выполненной по гематологическим показаниям [39].

 

Идиопатическая аутоиммунная нейтропения

Hilgartner M.W., Bussel J. в описании серии клинических случаев показали эффективность ВИГ в дозе 1-3 г/кг/мес. при тяжелой аутоиммунной нейтропении у детей [64].  Bux J. с соавт. в исследовании с участием 240 младенцев показали выраженный ответ со стороны тяжелой аутоиммунной нейтропении на терапию при помощи ВИГ как минимум в 50% случаев. Препарат помогал при резистентности к стероидам, а также, в отличие от иммуносупрессантов, обеспечивал гладкое течение послеоперационного перио­да у детей, требующих проведения хирургических вмешательств по поводу гнойных поражений [24]. Cairo M.S. c соавт. в небольшом проспективном исследовании (n=31) продемонстрировали дополнительную пользу от назначения ВИГ как адъювантного лечения на фоне применения препаратов колониестимулирующих факторов для предотвращения септических эпизодов при аутоиммунной нейтропении у детей. В рандомизированном контролируемом исследовании показана эффективность ВИГ при неонатальной нейтропении и связанном с ней сепсисом на уровне 64% случаев [26]. Имеются сообщения о пользе ВИГ при этой нозологии у взрослых [25].

ВИГ не только компенсирует имеющуюся нейтропению, но и обеспечивает профилактику инфекций, которые являются клиническим проявлением нейтропении, за счет прямого противомикробного воздействия [24, 25]. Это принципиальное отличие от иммуносупрессантов, применение которых ассоциировано с повышением риска инфекций ввиду подавления противомикробной защиты. На данный момент ВИГ является средством второй линии терапии при аутоиммунной нейтропении после препаратов колониестимулирующих факторов. Как препарат первой линии лечения ВИГ может быть позиционирован при общем вариабельном иммунодефиците и ряде других болезней иммунной системы с дефицитом антител [127].

 

Синдром Эвана

Синдром Эванааутоиммунная патология, характеризующаяся сочетанием гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры у одного пациента при отсутствии очевидной причины развития этого нарушения.

Сообщения о клинических случаях свидетельствуют о пользе от применения иммуноглобулина при синдроме Эвана [110]. Специалисты из French Society of Pediatric Hematology and Immunology провели небольшое ретроспективное исследование (n=36), в котором показали эффективность ВИГ при тяжелых формах синдрома Эвана. Авторы подчеркнули, что у ряда таких пациентов имеется гипоиммуноглобулинемия, которая является предиктором хорошего клинического ответа на иммуноглобулин [18]. Подобные результаты получены в исследовании, проведенном Mathew P. с соавт., в котором участвовало 40 человек. Показано достижение полной долгосрочной ремиссии со стороны синдрома Эвана после назначения ВИГ в 22%, а выраженный частичный положительный эффектв 65% случаев [93]. Международные рекомендации поддерживают применение ВИГ при начальных симптомах синдрома Эвана. В дальнейшем тактика лечения определяется преобладанием тромбоцитопении или гемолитической анемии в клинической картине болезни.



Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия 

Эффективность ВИГ при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии связывают со способностью препарата блокировать формирование мембран-атакующих комплексов на поверхности эритроцитов, восстанавливать нарушенную антиидиотипическую сеть и модулировать гуморальный ответ путем воздействия на Fc-рецепторы В-лимфоцитов, а также уменьшать клиренс форменных элементов в печени и селезенке [104]. Сообщения о клинических случаях указывают на пользу от высокодозовой иммуноглобулинотерапии даже при резистентности болезни к стероидам [91, 108, 142]. Результаты небольших исследований также демонстрируют эффективность ВИГ при аутоиммунной анемии, причем иногда требовалось увеличение дозы препарата до 5 г/кг/мес. Выраженная спленомегалия может быть маркером потребности высоких доз препарата для купирования анемии [56]. ВИГ может быть назначен в виде комбинированной терапии со стероидами. Flores G. с соавт. в ретроспективном исследовании (n=73) показали эффективность ВИГ при тяжелой аутоиммунной гемолитической анемии на уровне 39,7% случаев во всей группе и 55% случаевсреди детей. Предикторами высокой чувствительности к терапии были детский возраст, выраженная гепатомегалия и очень низкая сывороточная концентрация гемоглобина до момента лечения. Маркером эффективности проведенного лечения является нарастание концентрации гемоглобина как минимум на 2 г/дл через 10 дней по окончанию курса иммуноглобулинотерапии [53].

ВИГ на сегодняшний день позиционируется так терапия второго ряда при этой болезни. Однако в случае СПИДа или первичных иммунодефицитов [115] препарат имеет пре­имущества перед стероидами, так как иммуноскомпрометированным пациентам нежелательно назначение иммуносупрессантов [60]. Sève P. с соавт. провели исследования по типу случай-контроль. В одном из таких исследований приняло участие 18 пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом, у которых развилась аутоиммунная анемия. Стероиды и спленэктомия приводили к быстрому клиническому эффекту у этой категории больных, однако высоким был риск тяжелых, угрожающих жизни инфекционных эпизодов, что требовало рассмотрения высокодозовой иммуноглобулинотерапии как лечения первого ряда [126]. Следует помнить, что ВИГ уменьшает количество тяжелых инфекций у пациентов после спленэктомии, выполненной по гематологическим показаниям [39].

 

Идиопатическая аутоиммунная нейтропения

Hilgartner M.W., Bussel J. в описании серии клинических случаев показали эффективность ВИГ в дозе 1-3 г/кг/мес. при тяжелой аутоиммунной нейтропении у детей [64].  Bux J. с соавт. в исследовании с участием 240 младенцев показали выраженный ответ со стороны тяжелой аутоиммунной нейтропении на терапию при помощи ВИГ как минимум в 50% случаев. Препарат помогал при резистентности к стероидам, а также, в отличие от иммуносупрессантов, обеспечивал гладкое течение послеоперационного перио­да у детей, требующих проведения хирургических вмешательств по поводу гнойных поражений [24]. Cairo M.S. c соавт. в небольшом проспективном исследовании (n=31) продемонстрировали дополнительную пользу от назначения ВИГ как адъювантного лечения на фоне применения препаратов колониестимулирующих факторов для предотвращения септических эпизодов при аутоиммунной нейтропении у детей. В рандомизированном контролируемом исследовании показана эффективность ВИГ при неонатальной нейтропении и связанном с ней сепсисом на уровне 64% случаев [26]. Имеются сообщения о пользе ВИГ при этой нозологии у взрослых [25].

ВИГ не только компенсирует имеющуюся нейтропению, но и обеспечивает профилактику инфекций, которые являются клиническим проявлением нейтропении, за счет прямого противомикробного воздействия [24, 25]. Это принципиальное отличие от иммуносупрессантов, применение которых ассоциировано с повышением риска инфекций ввиду подавления противомикробной защиты. На данный момент ВИГ является средством второй линии терапии при аутоиммунной нейтропении после препаратов колониестимулирующих факторов. Как препарат первой линии лечения ВИГ может быть позиционирован при общем вариабельном иммунодефиците и ряде других болезней иммунной системы с дефицитом антител [127].

 

Синдром Эвана

Синдром Эванааутоиммунная патология, характеризующаяся сочетанием гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры у одного пациента при отсутствии очевидной причины развития этого нарушения.

Сообщения о клинических случаях свидетельствуют о пользе от применения иммуноглобулина при синдроме Эвана [110]. Специалисты из French Society of Pediatric Hematology and Immunology провели небольшое ретроспективное исследование (n=36), в котором показали эффективность ВИГ при тяжелых формах синдрома Эвана. Авторы подчеркнули, что у ряда таких пациентов имеется гипоиммуноглобулинемия, которая является предиктором хорошего клинического ответа на иммуноглобулин [18]. Подобные результаты получены в исследовании, проведенном Mathew P. с соавт., в котором участвовало 40 человек. Показано достижение полной долгосрочной ремиссии со стороны синдрома Эвана после назначения ВИГ в 22%, а выраженный частичный положительный эффектв 65% случаев [93]. Международные рекомендации поддерживают применение ВИГ при начальных симптомах синдрома Эвана. В дальнейшем тактика лечения определяется преобладанием тромбоцитопении или гемолитической анемии в клинической картине болезни.



Вторичные цитопении 

ВИГ может быть полезен в лечении вторичных цитопений, обусловленных воздействием инфекционных агентов, паранеопластических реакций, первичных иммунодефицитов или лечебных вмешательств [129].

Имеются сообщения об эффективности применения препаратов иммуноглобулина при аутоиммунной нейтропении при болезни Ходжкина [124], ренальной карциноме [3], гемолитической анемии при ангиоиммунобластической лимфаденопатии [13], аутоиммунных цитопениях при хроническом лимфоцитарном лейкозе [135].

Также опубликованы данные, подтверждающие эффективность ВИГ при аутоиммунных цитопениях у пациентов с  болезнью Кастлемана [28], рефрактерной тромбоцитопении при лихорадке денге [79], резистентных формах тромбоцитопенической пурпуры, вызванной парвовирусом В19 [140], цитомегаловирусом [4], вирусом Эпштейна-Барр [140], в том числе при инфекционном мононуклеозе [37], вирусом гепатита С [49], ВИЧ [50, 72, 92] и бруцеллами [6], гемолитической анемии при хроническом вирусном гепатите С [63], а также панцитопении, обусловленной вирусом Varicella zoster [122]. Проведено плацебо-контролируемое рандомизированное испытание, результаты которого показали достоверное возрастание количества тромбоцитов у всех пациентов с ВИЧ-индуцированной тромбоцитопенией под влиянием высокодозовой иммуноглобулинотерапии [72]. Как показали Ellis M. с соавт., ВИГ не менее эффективен, но более безопасен при ВИЧ-индуцированной тромбоцитопении по сравнению со стероидами [50].

ВИГ также показан для лечения аутоиммунных цитопений при ряде первичных иммунодефицитов, в частности при общем вариабельном иммунодефиците и аутоиммунных лимфопролиферативных синдромах [127]. Carbone J. с соавт. установили, что по крайней мере в 16,6% случаев общий вариабельный иммунодефицит имеет атипичное течение без инфекционного синдрома, манифестируя почти исключительно в виде аутоиммунных гематологических осложнений [27]. Hoppe B. с соавт. сообщили о хорошем ответе на ВИГ со стороны аутоиммунной гемолитической анемии у новорожденного с первичным изолированным дефицитом IgA [65].

Akhtari M. с соавт. описали купирование после назначения ВИГ тяжелой нейтропении, вызванной ипилимумабом, которая ранее проявляла резистентность к терапии стероидами и колиниестимулирующими факторами [1]. Tavil B. с соавт. достигли устранения метамизол-индуцированной бицитопении под влиянием комбинированного лечения с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и ВИГ [138]. Cottin V. с соавт. вылечили вызванную рекомбинантным ИЛ-2 тромбоцитопению при помощи препарата иммуноглобулина [36]. Согласно данным Winder A. с соавт., ВИГ может купировать гепарин-индуцированную тромбоцитопению, связанную, наиболее вероятно, с выработкой анти-PF4/гепариновых антител [149]. Более того, ВИГ способен компенсировать дефицит иммуноглобулинов и тем самым предотвращать инфекционные эпизоды после спленэктомии [39] и плазмафереза [105], которые нередко проводят пациентам с тяжелыми гематологическими заболеваниями.

 

Гемолитическая болезнь новорожденных

На сегодняшний день ВИГ продемонстрировал эффективность в лечении гемолитической болезни новорожденных, обусловленной как резус-конфликтом, так и несовместимостью матери и ребенка по антигенам системы АВО. Клинический эффект достигается благодаря прежде всего блокирующим и нейтрализирующим свойствам иммуноглобулина [119]. Препарат помогает как в случае изо-, так и аллоиммунизации к форменным элементам крови.

Клинические сообщения указывают на купирование симптомов гемолитической болезни плода после назначения ВИГ [97, 119, 120]. Smoleniec J. считает иммуноглобулин ответом на вопрос об эффективном и безопасном лечении этой патологии [130]. Dagoglu T. с соавт. в рандомизированном контролируемом исследовании показали отчетливую пользу от применения ВИГ в дозе 500 мг/кг/мес.  при гемолитической болезни новорожденных, ассоциированной с резус-конфликтом (n=90). Побочных эффектов иммунотерапии не отмечалось [38]. Corvaglia L. с соавт. провели ретроспективное исследование (n=80), в котором оценили пользу от ВИГ при аллоиммунной гемолитической болезни новорожденных, связанной с резус-конфликтом. Показано положительное влияние иммунотерапии на риск неврологических осложнений, а также уменьшение длительности постановки умбиликарного венозного катетера и сокращение потребности в обменном переливании крови. Отмечалось два случая некротического энтероколита [35].

Elalfy M.S. с соавт. провели проспективное рандомизированное исследование (n=90), посвященное оценке эффективности иммуноглобулинотерапии в двух режимах (500 и 1000 мг/кг/мес.) у новорожденных с тяжелой гемолитической анемией, обусловленной резус-конфликтом. Продемонстрирована отчетливая польза от назначения ВИГ при этой патологии. Низко- и среднедозовая иммуноглобулинотерапия оказались одинаково эффективны в укорочении необходимой продолжительности фототерапии и госпитализации, однако лишь применение средней дозы препарата позволило избежать проведения переливаний крови и введения эритроцитов [48]. Girish G. с соавт. осуществили другое проспективное рандомизированное испытание эффективности ВИГ в низкой и средней дозе при изоиммунной гемолитической анемии, ассоциированной с резус-конфликтом (n=38). Установлена одинаковая эффективность обоих исследуемых режимов иммуноглобулинотерапии на необходимую продолжительность фототерапии, длительность госпитализации и потребность в обменных трансфузиях [57].

В соответствии с этим Huang W.M. с соавт. реализовали проспективное рандомизированное контролируемое исследование, посвященное оценке пользы от применения ВИГ при гемолитической болезни новорожденных, обусловленной несовместимостью по системе АВО (n=121). Продемонстрировано, что иммунотерапия останавливает прогрессирование заболевания, снижает сывороточную концентрацию билирубина и укорачивает срок проведения светолечения [69]. Tanyer G. с соавт. в проспективном контролируемом испытании (n=61) изучили эффективность множественных введений ВИГ при изоиммунной гемолитической болезни новорожденных, обусловленной резус-конфликтом или несовместимостью по системе АВО. Показано, что иммуноглобулинотерапия сильнее повышает количество циркулирующих эритроцитов, сокращает необходимую продолжительность фототерапии и устраняет потребность в обменных трансфузиях [136]. Ruma M.S. с соавт. провели небольшое мультицентровое ретроспективное исследование, в котором показали эффективность комбинированной терапии при помощи плазмафереза и ВИГ при тяжелых случаях аллоиммунной гемолитической анемии новорожденных с анамнестическими сообщениями об эпизодах спонтанных абортов у матерей [120]. 



Nasseri F. с соавт. осуществили контролируемое испытание (n=34), в котором сравнили эффективность ВИГ в дозе 500 мг/кг трижды каждые 12 часов и фототерапии при гемолитической болезни плода с высокой сывороточной концентрацией билирубина, обусловленной резус-конфликтом или несовместимостью по системе АВО. Показана более высокая эффективность ВИГ по сравнению с фототерапией при резус-конфликте и одинаковая польза от обоих терапевтических вмешательств при несовместимости по антигенам АВО [101]. Miqdad A.M. с соавт. сравнили возможности комбинированного лечения при помощи светолечения и ВИГ и фототерапии в монорежиме у детей с гемолитической анемией с высоким уровнем билирубина в сыворотке крови и положительным прямым тестом Кумбса, обусловленной несовместимостью по системе АВО (n=112). Продемонстрировано, что комбинированное лечение более эффективно в сокращении потребности проведения обменных трансфузий и снижении связанных с этим осложнений. Переносимость иммуноглобулинотерапии была отличной [95]. Подобное сравнительное испытание (n=32) проведено при гемолитической болезни новорожденных, обусловленной резус-конфликтом. Добавление иммуноглобулина в дозе 500 мг/кг/мес. к фототерапии обеспечивало более выраженное снижение концентрации билирубина в сыворотке крови и уменьшало потребность в проведении обменных трансфузий. В соответствии с этим Voto L.S. с соавт. осуществили сравнительное рандомизированное исследование (n=40), в котором показали снижение активности гемолиза, уменьшение продолжительности госпитализации, потребности в обменных трансфузиях и простых переливаниях крови при добавлении к фототерапии препарата иммуноглобулина в дозе 800 мг/кг/день на протяжении 3-х суток при изоиммунной гемолитической анемии, связанной с резус-конфликтом [144].

Международные рекомендации позиционируют ВИГ как средство выбора при тяжелой гемолитической болезни новорожденных с высоким уровнем билирубина в сыворотке крови, не отвечающих должным образом на фототерапию.

 

Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных

Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных обусловлена трансплацентарной миграцией материнских аутоантител к тромбоцитам в организме плода. ВИГ благодаря блокирующим, нейтрализирующим и иммуномодулирующим эффектам обеспечивает нарастание количества форменных элементов, снижая риск геморрагий и связанных с ними осложнений [55] как при фетальной, так и при неонатальной аллоиммунной тромбоцитопенической пурпуре [46]. Применение ВИГ помогает избежать использования стероидов во время беременности и периода новорожденности [20]. Также можно уменьшить потребность в раннем кордоцентезе и снизить количество осложнений, связанных с этой инвазивной процедурой [15].

Berkowitz R.L. с соавт. провели рандомизированное мультицентровое сравнительное испытание (n=78) комбинированной терапии при помощи ВИГ и преднизолона и иммуноглобулинотерапии в монорежиме. Показана одинаковая эффективность обоих лечебных стратегий на возрастание количества циркулирующих тромбоцитов и снижение риска внутричерепного кровоизлияния как при неонатальной, так и фетальной аллоиммунной тромбоцитопении [14]. В другом рандомизированном контролируемом испытании (n=78) установлена одинаковая польза от антенатального применения высокодозовой иммуноглобулинотерапии (2 г/кг/мес.) и комбинированного лечения при помощи преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сутки и ВИГ в средней дозе (1 г/кг/мес.), начиная с 20 недели гестации, при аллоиммунной тромбоцитопении плода без проведения раннего кордоцентеза [15]. Kanhai H.H. с соавт. в небольшом испытании показали, что иммуноглобулин эффективен в лечении аллоиммуной тромбоцитопении плода при высоком риске интракраниального кровоизлияния и может помочь избежать проведения кордоцентеза [78]. Bussel J.B. с соавт. в сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании (n=54) установили, что добавление дексаметазона не повышает эффективность ВИГ при аллоиммунной тромбоцитопении плода [23]. Althaus J. с соавт. продемонстрировали, что ВИГ не только обеспечивает нарастание количества тромбоцитов при аллоиммунной тромбоцитопении плода, но и купирует проявления хронического виллита, наблюдающегося в таких случаях, что способствует предотвращению синдрома задержки развития ребенка [5]. Mueller-Eckhardt C. с соавт. провели ретроспективный анализ 348 случаев аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных, обусловленной аутоантителами к антигенам Zwa, Bra, Baka и HLA, показав очевидную пользу от применения иммуноглобулинотерапии [100].

Radder C.M. с соавт. в специально спланированном контролируемом исследовании подтвердили, что антенатальная иммуноглобулинотерапия при аллоиммунной тромбоцитопенической пурпуре не нарушает развитие иммунной системы плода и новорожденного [114]. Bassler D. с соавт. провели систематический обзор по проблеме терапии аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных, показав эффективность ВИГ и переливания тромбоцитов, однако подчеркнули отличия в клинической практике в различных государствах. Так, в Германии врачи отдают предпочтение введению тромбоцитарной массы, а в Канаде шире используют иммуноглобулин [12].

ВИГ также может помогать при неонатальном аллоиммунном амегакариоцитозе [17]. Иммуноглобулинотерапия способствует блокированию разрушения донорских форменных элементов крови в организме реципиента, что может быть полезным в практике гемотрансфузий [74].

 

Вторичная апластическая анемия

ВИГ может быть использован в клинической практике для восстановления кроветворения при вторичных формах апластической анемии, обусловленной иммунологическими, вирусными или миелодиспластическими причинами.

Xu L.H. с соавт. доложили о 7 случаях апластической анемии, вызванной вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом, при которых отмечалась высокая чувствительность к ВИГ [152]. Препарат может быть полезен при апластическом поражении костного мозга, обусловленном парвовирусом В19 [99], а также В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом [30]. На сегодняшний день описано как минимум 28 случаев применения ВИГ при приобретенной красноклеточной аплазии. Лечение приводило к начальному положительному эффекту по крайней мере у половины пациентов, а в 38% случаев отмечалась выраженная и продолжительная ремиссия. В то же время при аплазии, вызванной парвовирусом В19, ВИГ был эффективен в 75% случаев [139].

Международные рекомендации позиционируют иммуноглобулинотерапию как средство терапии второго ряда после стероидов и циклоспорина в целом, но как стандартное лечение первого ряда при парвовирусной этиологии болезни у иммуноскомпрометированных пациентов. При этом ВИГ используют в дозе 500 мг/кг/мес.

 

Нарушения гемостаза

ВИГ может быть применен при различной патологии системы свертывания крови. Ряд сообщений о клинических случаях указывают на ощутимую пользу от комбинированной терапии при помощи рекомбинантного или естественного фактора VIII и ВИГ при гемофилии


Nasseri F. с соавт. осуществили контролируемое испытание (n=34), в котором сравнили эффективность ВИГ в дозе 500 мг/кг трижды каждые 12 часов и фототерапии при гемолитической болезни плода с высокой сывороточной концентрацией билирубина, обусловленной резус-конфликтом или несовместимостью по системе АВО. Показана более высокая эффективность ВИГ по сравнению с фототерапией при резус-конфликте и одинаковая польза от обоих терапевтических вмешательств при несовместимости по антигенам АВО [101]. Miqdad A.M. с соавт. сравнили возможности комбинированного лечения при помощи светолечения и ВИГ и фототерапии в монорежиме у детей с гемолитической анемией с высоким уровнем билирубина в сыворотке крови и положительным прямым тестом Кумбса, обусловленной несовместимостью по системе АВО (n=112). Продемонстрировано, что комбинированное лечение более эффективно в сокращении потребности проведения обменных трансфузий и снижении связанных с этим осложнений. Переносимость иммуноглобулинотерапии была отличной [95]. Подобное сравнительное испытание (n=32) проведено при гемолитической болезни новорожденных, обусловленной резус-конфликтом. Добавление иммуноглобулина в дозе 500 мг/кг/мес. к фототерапии обеспечивало более выраженное снижение концентрации билирубина в сыворотке крови и уменьшало потребность в проведении обменных трансфузий. В соответствии с этим Voto L.S. с соавт. осуществили сравнительное рандомизированное исследование (n=40), в котором показали снижение активности гемолиза, уменьшение продолжительности госпитализации, потребности в обменных трансфузиях и простых переливаниях крови при добавлении к фототерапии препарата иммуноглобулина в дозе 800 мг/кг/день на протяжении 3-х суток при изоиммунной гемолитической анемии, связанной с резус-конфликтом [144].

Международные рекомендации позиционируют ВИГ как средство выбора при тяжелой гемолитической болезни новорожденных с высоким уровнем билирубина в сыворотке крови, не отвечающих должным образом на фототерапию.

 

Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных

Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных обусловлена трансплацентарной миграцией материнских аутоантител к тромбоцитам в организме плода. ВИГ благодаря блокирующим, нейтрализирующим и иммуномодулирующим эффектам обеспечивает нарастание количества форменных элементов, снижая риск геморрагий и связанных с ними осложнений [55] как при фетальной, так и при неонатальной аллоиммунной тромбоцитопенической пурпуре [46]. Применение ВИГ помогает избежать использования стероидов во время беременности и периода новорожденности [20]. Также можно уменьшить потребность в раннем кордоцентезе и снизить количество осложнений, связанных с этой инвазивной процедурой [15].

Berkowitz R.L. с соавт. провели рандомизированное мультицентровое сравнительное испытание (n=78) комбинированной терапии при помощи ВИГ и преднизолона и иммуноглобулинотерапии в монорежиме. Показана одинаковая эффективность обоих лечебных стратегий на возрастание количества циркулирующих тромбоцитов и снижение риска внутричерепного кровоизлияния как при неонатальной, так и фетальной аллоиммунной тромбоцитопении [14]. В другом рандомизированном контролируемом испытании (n=78) установлена одинаковая польза от антенатального применения высокодозовой иммуноглобулинотерапии (2 г/кг/мес.) и комбинированного лечения при помощи преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сутки и ВИГ в средней дозе (1 г/кг/мес.), начиная с 20 недели гестации, при аллоиммунной тромбоцитопении плода без проведения раннего кордоцентеза [15]. Kanhai H.H. с соавт. в небольшом испытании показали, что иммуноглобулин эффективен в лечении аллоиммуной тромбоцитопении плода при высоком риске интракраниального кровоизлияния и может помочь избежать проведения кордоцентеза [78]. Bussel J.B. с соавт. в сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании (n=54) установили, что добавление дексаметазона не повышает эффективность ВИГ при аллоиммунной тромбоцитопении плода [23]. Althaus J. с соавт. продемонстрировали, что ВИГ не только обеспечивает нарастание количества тромбоцитов при аллоиммунной тромбоцитопении плода, но и купирует проявления хронического виллита, наблюдающегося в таких случаях, что способствует предотвращению синдрома задержки развития ребенка [5]. Mueller-Eckhardt C. с соавт. провели ретроспективный анализ 348 случаев аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных, обусловленной аутоантителами к антигенам Zwa, Bra, Baka и HLA, показав очевидную пользу от применения иммуноглобулинотерапии [100].

Radder C.M. с соавт. в специально спланированном контролируемом исследовании подтвердили, что антенатальная иммуноглобулинотерапия при аллоиммунной тромбоцитопенической пурпуре не нарушает развитие иммунной системы плода и новорожденного [114]. Bassler D. с соавт. провели систематический обзор по проблеме терапии аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных, показав эффективность ВИГ и переливания тромбоцитов, однако подчеркнули отличия в клинической практике в различных государствах. Так, в Германии врачи отдают предпочтение введению тромбоцитарной массы, а в Канаде шире используют иммуноглобулин [12].

ВИГ также может помогать при неонатальном аллоиммунном амегакариоцитозе [17]. Иммуноглобулинотерапия способствует блокированию разрушения донорских форменных элементов крови в организме реципиента, что может быть полезным в практике гемотрансфузий [74].

 

Вторичная апластическая анемия

ВИГ может быть использован в клинической практике для восстановления кроветворения при вторичных формах апластической анемии, обусловленной иммунологическими, вирусными или миелодиспластическими причинами.

Xu L.H. с соавт. доложили о 7 случаях апластической анемии, вызванной вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом, при которых отмечалась высокая чувствительность к ВИГ [152]. Препарат может быть полезен при апластическом поражении костного мозга, обусловленном парвовирусом В19 [99], а также В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом [30]. На сегодняшний день описано как минимум 28 случаев применения ВИГ при приобретенной красноклеточной аплазии. Лечение приводило к начальному положительному эффекту по крайней мере у половины пациентов, а в 38% случаев отмечалась выраженная и продолжительная ремиссия. В то же время при аплазии, вызванной парвовирусом В19, ВИГ был эффективен в 75% случаев [139].

Международные рекомендации позиционируют иммуноглобулинотерапию как средство терапии второго ряда после стероидов и циклоспорина в целом, но как стандартное лечение первого ряда при парвовирусной этиологии болезни у иммуноскомпрометированных пациентов. При этом ВИГ используют в дозе 500 мг/кг/мес.

 

Нарушения гемостаза

ВИГ может быть применен при различной патологии системы свертывания крови.



. Ряд сообщений о клинических случаях указывают на ощутимую пользу от комбинированной терапии при помощи рекомбинантного или естественного фактора VIII и ВИГ при гемофилии А с неблагоприятным течением болезни [40]. Иммуноглобулин способен нейтрализовать сывороточные ингибиторы фактора VIII, тем самым восстанавливая чувствительность к заместительной терапии [87].

Schwartz R.S. с соавт. в проспективном мультицентровом сравнительном исследовании показали пользу от применения ВИГ в дозе 1 г/кг/день 2 дня подряд и 500 г/кг/день на протяжении 5 суток при приобретенном дефиците  VIII фактора системы свертывания крови у людей. Потребность в дополнительном назначении стероидов имела место в 25 и 37,5% случаев соответственно [125]. В целом эффективность ВИГ в такой клинической ситуации отмечается не менее чем в 65% случаев.

de Raucourt E. с соавт. сообщили о 2 случаях выздоровления от приобретенной гемофилии, обусловленной продукцией ингибитора V фактора системы свертывания крови, после курса иммуноглобулинотерапии [42]. Подобная публикация принадлежит Tarantino M.D. с соавт. [137]. Mazzucconi M.G. отметил полное купирование приобретенной гемофилии у ребенка, обусловленной ингибитором к IX фактору, за счет комбинированной высокодозовой иммуноглобулинотерапии и дексаметазона [94]. ВИГ также полезен при наличии ингибитора к X фактору системы гемостаза [68].

Приобретенная болезнь фон Виллебранда характеризуется количественными или качественными нарушениями со стороны белка фон Виллебранда, задействованного в регуляции системы гемостаза. Это расстройство может быть ассоциировано с лимфопролиферативными, миелопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями.

Клинические сообщения и публикации серии случаев указывают на отчетливую пользу от высокодозовой иммуноглобулинотерапии при этой патологии [43, 77, 86].  ВИГ хорошо сочетается с другими препаратами, в частности деспопрессином, концентратом VIII фактора и ритуксимабом, использующихся в лечении болезни [29]. Эффективность ВИГ достигает 100% сообщенных случаев [141]. Иммуноглобулин незаменим при необходимости проведения хирургических вмешательств таким пациентам ввиду опасности фатальных кровотечений [90].  Voisin S. с соавт. провели ретроспективное исследование эффективности ВИГ при приобретенной болезни фон Виллебранда у пациентов с моноклональными гаммапатиями (n=36), показав купирование симптомов при IgG-MGUS и отсутствие эффекта у пациентов с вариантом IgM-MGUS [143]. Следует учитывать, что болезнь фон Виллебранда может быть проявлением общего вариабельного иммунодефицита, при котором ВИГ является препаратом базисной терапии [10].

 

Посттрансфузионные реакции

ВИГ может быть использован для купирования тяжелых посттрансфузионных реакций, обусловленных иммунными механизмами, в частности существованием преформированных ауто- и аллоантител.

Существуют сообщения о клинических случаях успешного применения ВИГ при неожиданных посттрансфузионных гемолитических реакциях и тромбоцитопенической пурпуре с тяжелым геморрагическим синдромом [151]. Препарат может помогать при непрогнозированных осложнениях переливания крови у пациентов со злокачественными гематологическими неоплазиями, сопровождающимися паранеопластическими нарушениями [146]. Возможна комбинированная терапия вместе со стероидами [147]. ВИГ помогает в случаях трансфузионной несовместимости не по антигенам системы ABO, обусловленной анти-Kpb-, -D-, -С-, -Fy-, -Jk- и -К-антителами [81]. Наличие этих сывороточных иммуноглобулинов обычно не проверяется в рутиной клинической практике гемотрансфузий.

Имеются указания о пользе от назначения ВИГ при посттрансфузионных осложнениях у пациентов с системной красной волчанкой, когда имеет место аутоиммунизация к форменным элементам крови, а также пароксизмальной ночной гемоглобинурией и серповидно-клеточной анемией, при которых важны генетические причины гемолиза [84]. По результатам ретроспективного исследования, проведенного Kroll H. с соавт., ВИГ был эффективен у 14 из 19 пациентов с посттрансфузионной пурпурой. В другом исследовании (n=38) ВИГ оказывал пользу в 74% случаев посттрансфузионной тромбоцитопении, обусловленной преформированными анти-Zwa, -Bra-, -Baka- и -Bakb-антителами [85].

Международные рекомендации поддерживают использование ВИГ как терапии первого ряда при посттрансфузионной тромбоцитопенической пурпуре и средства второго ряда при гемолитической анемии после переливания крови.

Заместительная терапия при злокачественных новообразованиях крови

При ряде злокачественных гематологических неоплазий отмечается вторичная гипоиммуноглобулинемия, обусловленная подавлением созревания В-лимфоцитов. Дефицит антител опосредует развитие тяжелых инфекционных осложнений у этой категории пациентов, что влияет на качество и продолжительность их жизни [62]. ВИГединственное известное средство купирования вторичной гипоиммуноглобулинемии в таких случаях [52].

Ряд небольших исследований показали очевидную пользу от заместительной иммуноглобулинотерапии при хроническом лимфолейкозе и миеломной болезни, при которых отмечается вторичная гипоиммуноглобулинемия [16, 98]. Raanani P. с соавт. провели метаанализ и систематический обзор, посвященные проблеме применения ВИГ для коррекции гипоиммуноглобулинемии при хроническом лимфоцитарном лейкозе и множественной миеломе, показав снижение частоты больших инфекций (RR=0,45; 95% CI=0,27-0,75) и задокументированных инфекционных эпизодов (RR=0,49; 95% CI=0,39-0,61) [113]. FDA поддерживает заместительную иммуноглобулинотерапию при хроническом лимфолейкозе, а EMEAтакже и при множественной миеломе.



Boughton B.J. с соавт. в рандомизированном контролируемом испытании показали очевидную пользу от заместительной иммуноглобулинотерапии при гипоиммуноглобулинемии, наблюдающейся при хронической лимфоцитарной лейкемии, для снижения частоты инфекционных эпизодов (n=42) [19]. Jurlander J. с соавт. провели небольшое исследование, в котором изучалась эффективность низкодозовой иммуноглобулинотерапии (по 10 г каждые  3 недели) при вторичной гипоиммуноглобулинемии в условиях хронической В-клеточной лимфоцитарной лейкемии. Продемонстрирована нормализация сывороточной концентрации IgG, уменьшение количества инфекций и фебрильных эпизодов, а также случаев поступления в стационары по поводу инфекционных осложнений [75]. Molica S. соавт. в перекрестном испытании (n=42) показали очевидную пользу от применения низкодозовой иммуноглобулинотерапии на протяжении 6 месяцев для коррекции вторичного дефицита антител и профилактики связанных с ним инфекционных эпизодов у пациентов с хроническим лимфолейкозом [96]. Bunch C. доложил о результатах рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (n=86) эффективности ВИГ в дозе 400 мг/кг/мес. при хронической лимфоцитарной лейкемии. Установлено, что частота инфекционных эпизодов уменьшилась на 61% в группе лечения (p=0,01) [22].

Chapel H. с соавт. осуществили сравнительное испытание иммуноглобулинотерапии в дозе 250 и 500 мг/кг/мес. для предотвращения инфекционных эпизодов при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Показана одинаковая эффективность ВИГ в обеих исследуемых дозах [31]. Gamm H. с соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное сравнительное исследование (n=36) двух режимов применения ВИГ (250 и 500 мг/кг/мес.) для коррекции гипоиммуноглобулинемии и профилактики инфекционных эпизодов при хроническом лимфолейкозе. Также показан эквивалентный клинический и лабораторный эффект обеих доз иммуноглобулина [54].

Griffiths H. с соавт. в перекрестном рандомизированном испытании продемонстрировали пользу от применения ВИГ каждые 3 недели на протяжении 1 года при В-клеточной неходжкинской лимфоме (р=0,001; перекрестный метод Mainland's) [61]. При хроническом лимфоцитарном лейкозе и В-клеточной неходжкинской лимфоме ВИГ обеспечивает не только профилактику бактериальных инфекций, но и эпизодов реактивации вируса Varicella-Zoster и связанных с этим осложнений, в том числе  постгерпетической невралгии [32].

ВИГ в дозе 30 г/мес., разделенной на три приема, также снижает количество инфекционных осложнений у пациентов, страдающих карциномой легких, как показали Schmidt R.E. с соавт. в проспективном рандомизированном исследовании (n=32) [123]. Имеются и дополнительные преимущества применения иммуноглобулинотерапии при злокачественных новообразованиях крови и других опухолях. Так, препарат может купировать проявления периферической нейропатии у пациентов с моноклональной IgM-гаммапатией [21]. Также продемонстрирована польза от применения ВИГ при ретинопатии, связанной с меланомой [132].

 

Гемолитический уремический синдром/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура 

Гемолитический уремический синдром проявляется пентадой симптомов: тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, лихорадкой, поражением почек и нервной системы. Это расстройство нередко обусловлено первичным дефицитом некоторых компонентов системы комплемента, например миссенс-мутацией белка Н [102], поэтому эффективным может быть введение препаратов плазмы крови.

Согласно имеющимся клиническим сообщениям и результатам небольших контролируемых испытаний ВИГ в высокой дозе эффективен для купирования основных проявлений этой патологии, что позволяет избежать применения препаратов плазмы [71, 83]. Кроме того, иммуноглобулин помогает при вторичных формах гемолитического уремического синдрома, в частности постдиарейном варианте патологии [88, 106], у пациентов после трансплантации [11], при болезни Стилла [44], а также вследствие терапии циклоспорином [145].

 

Вирус-индуцированный гемофагоцитарный синдром

Вирус-индуцированный гемофагоцитозтяжелое, потенциально летальное системное заболевание вирусной этиологии, напоминающее по клиническим проявлениям первичные формы гемофагоцитарного синдрома. Отмечаются лихорадка, гепатоспленомегалия, неврологические симптомы (судороги, кома, ретинальные геморрагии), экзантема, цитопении, коагулопатия, повышенная сывороточная концентрация ферментов печени, лимфаденопатия, гипертриглицеридемия, высокое содержание ферритина [103].

Существует ряд сообщений об успешном применении ВИГ в высокой дозе для лечения вирус-индуцированного гемофагоцитарного синдрома, в частности  форм болезни, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр [70], ВИЧ [33] и цитомегаловирусом [107]. Suková M. с соавт. доложили о назначении ВИГ при подобном синдроме, вызванном висцеральным лейшманиазом [133].

В наибольшем ретроспективном исследовании, охватывающем 50 случаев вторичного гемофагоцитарного синдрома, указывается на пользу от применения препаратов иммуноглобулина при гемофагоцитозе, обусловленном микобактериальными, вирусными и протозойными агентами [103]. Согласно накопленным данным, ВИГ эффективен не менее чем в 68% случаев при этой нозологии. Важны иммуномодулирующие, противовоспалительные и прямые антимикробные эффекты препарата.

На сегодняшний день иммуноглобулинотерапия рассматривается как направление лечения второго ряда преимущественно у пациентов с тяжелыми формами патологии.

 



ВИГ при генетических болезнях крови 

В последнее время ВИГ нашел терапевтическую нишу для клинического применения по различным показаниям при некоторых тяжелых генетически детерминированных болезнях крови. Argiolu F. с соавт. сообщили об успешном применении высокодозовой терапии при помощи ВИГ у 4 пациентов с большой талассемией с целью купирования гемолитической анемии [9]. Ames P.R. с соавт. заявили о купировании гемолитической анемии после спленэктомии у больного с наследственной микросфероцитарной анемией [7]. ВИГ может купировать посттрансфузионные гемолитические осложнения у пациентов с серповидно-клеточной анемией, причем препарат эффективен даже в случаях синдрома гипергемолиза [148] или при отсроченных посттрансфузионных реакциях [41]. Следует учитывать, что у некоторых пациентов с серповидно-клеточной анемией имеет место дефицит IgG2, поэтому ВИГ может помогать в профилактике пиогенных инфекций у таких больных. В соответствии с этим Romero-Legro I. с соавт. сообщили об успешном купировании рефрактерного септического шока у пациента с серповидно-клеточной анемией после одного курса иммуноглобулинотерапии [118].

 

Миелофиброз

ВИГ оказывает антисклеротическое воздействие в том случае, если процессы склерозирования органов и тканей связаны с иммунными механизмами. Не является исключением и миелофиброз. Pilorget H. с соавт. доложили об успешном купировании миелофиброза, обусловленного продукцией антинейтрофильных аутоантител, у 8-месячного ребенка после введения ВИГ и неудачного применения препарата кортикотропина [111]. Rewald E. с соавт. сообщили об устранении тяжелого, быстро прогрессирующего миелофиброза под влиянием комбинированной терапии при помощи ВИГ и рекомбинантного интерферона альфа-2b у пациента с трисомией 1 хромосомы [116]. В целом ВИГ оказывает противосклеротическое действие при склеродермии, склеромикседеме, миелофиброзе, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре и циррозе печени, вызванном вирусом гепатита С [8].

 

CANOMAD

CANOMADобозначение тяжелого редко встречающегося синдрома, включающего атактическую сенсорную нейропатию, офтальмоплегию, М протеин, холодовые агглютинины и антитела к дисиалосилу.

Существует ряд сообщений о единичных и серийных клинических случаях, указывающих на пользу от применения ВИГ при CANOMAD у людей [76], особенно относительно проявлений нейропатии и офтальмоплегии [82]. Иммуноглобулин может быть успешно использован в комбинированной терапии с ритуксимабом при этой патологии [89].

 

Заключение

ВИГ является неотъемлемым компонентом современного лечения гематологических болезней человека. На сегодняшний день накоплена обширная, однако крайне неоднородная доказательная база применения иммуноглобулина при многих болезнях крови с различным патогенезом.

Препарат проявляет плейотропные эффекты, что обусловливает беспрецедентную широту спектра терапевтического влияния, проявляющуюся как большим перечнем чувствительных к терапии болезней крови, так и множественными благоприятными эффектами внутри каждой нозологии. ВИГ увеличивает количество циркулирующих тромбоцитов при идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре [51] и ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении [72], замещает недостаток иммуноглобулинов при злокачественных новообразованиях крови [52], останавливает гемолиз при аутоиммунной гемолитической анемии [53] и гемолитической болезни новорожденных [119], снижает риск инфекций при аутоиммунной нейтропении [64], нейтрализует ингибиторы факторов гемостаза при приобретенных гемофилиях [125] и болезни фон Виллебранда [141], восстанавливает кроветворение при вторичной апластической анемии [152] и миелофиброзе [111], а также подавляет потенциально летальный пролиферативный синдром при вирус-индуцированном гемофагоцитозе [103]. Препарат может купировать неожиданные тяжелые осложнения гемотрансфузий [151].

При гематологических болезнях обычно не актуальна проблема биодоступности введенных иммуноглобулинов, что делает терапию эффективнее, чем при поражениях периферических тканей со сходным патогенезом [38]. Иммуноглобулин безоговорочно лучше переносится, чем цитостатики и глюкокортикоиды, а его применение ассоциировано с дополнительными положительными воздействиями, например компенсацией гипоиммуноглобулинемии и профилактикой инфекционных эпизодов, и только меньшее количество проведенных исследований или же более высокая стоимость лечения делают его средством терапии второго ряда при некоторых гематологических болезнях [109]. Не следует забывать, что некоторые аутоиммунные и неопластические заболевания крови являются проявлениями первичных иммунодефицитов, при которых ВИГ позиционируется как средство базисного лечения [127].

Согласно имеющимся доказательствам ВИГ можно использовать в рутинной терапии идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной апластической анемии, вторичной гипоиммуноглобулинемии при гематологических злокачественных неоплазиях, фетальной/неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении, гемолитической болезни новорожденных, ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении и посттрансфузионной пурпуре. При этой патологии накопленная доказательная база эффективности и безопасности ВИГ соответствует или даже превышает таковую у альтернативных методов лечения.

Кроме того, существует ряд нозологий, при которых ВИГ является средством терапии второго ряда, которое можно применить при тяжелых, угрожающих жизни формах болезни, резистентности к стандартной терапии или развитии серьезных побочных эффектов при ее использовании, а также в случае возникновения инфекционных осложнений или при беременности. Речь идет о:

1) приобретенных гемофилиях,

2) аутоиммунной гемолитической анемии,

3) гемолитических трансфузионных реакциях,

4) приобретенной болезни фон Виллебранда,

5) аутоиммунной нейтропении,

6)  гемолизе при серповидно-клеточной анемиигемолитическом уремическом синдроме/тромботической тромбоцитопенической пурпуре и вирус-индуцированном гемофагоцитарном синдроме.

При таких раритетных синдромах, как миелофиброз или СANOMAD, применение иммуноглобулина продиктовано дефицитом альтернативных эффективных терапевтических стратегий [76]. Международные рекомендации не поддерживают применение иммуноглобулина при идиопатической апластической анемии ввиду ограниченности текущей доказательной базы. Некоторые эксперты считают противопоказанным применение ВИГ при гепарин-индуцированной тромбоцитопении по теоретическим соображениям, хотя данные ряда сообщений указывают на пользу от такого терапевтического вмешательства [149].

Необходимы дополнительные исследования, результаты которых могли бы укрепить позиции ВИГ при ряде нозологий второго ряда терапии, а также расширить спектр показаний к клиническому применению препарата. Тем не менее уже на основании имеющихся данных следует широко использовать иммуноглобулинотерапию в гематологической практике. Необходимо приложить дополнительные усилия для надлежащего внедрения этого эффективного, безопасного и физиологически обоснованного терапевтического подхода в деятельность отечественных специализированных центров.

Список литературы находится в редакции