CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Иммуноглобулинотерапия в ревматологии
Д.В. Мальцев Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

В настоящем обзоре рассмотрена текущая доказательная база иммуноглобулинотерапии при ревматических болезнях человека. Детально проанализированы результаты исследований, касающихся оценки эффективности и безопасности внутривенного иммуноглобулина при синдроме Кавасаки, дерматомиозите, полимиозите, системной красной волчанке, ювенильном ревматоидном артрите, системной склеродермии, васкулитах, ассоциированных с продукцией антинейтрофильных антител и ряда других нозологий. Подчеркнуты показания к назначению препарата в качестве первой или второй линии терапии в разных клинических ситуациях, продемонстрированы дополнительные основания к назначению внутривенного иммуноглобулина при аутоиммунных болезнях, такие как коррекция гипоиммуноглобулинемии, профилактика и лечение инфекций, компенсация некоторых тяжелых побочных эффектов цитостатиков и препаратов моноклональных антител. Обсуждены препятствия, ограничивающие интенсивность реализации клинических испытаний внутривенного иммуноглобулина в ревматологии, равно как и пути их преодоления.

Ключевые слова: ревматические болезни, внутривенный иммуноглобулин, иммунотерапия.

 

Вступление 

Внутривенный иммуноглобулин (ВИГ) – высокоактивный биологический препарат, обладающий полимодальным терапевтическим воздействием [112]. На данный момент ВИГ широко используют для лечения первичных и вторичных иммунодефицитов, аутоиммунных и аллергических заболеваний, некоторых инфекций, сепсиса и синдрома системного воспалительного ответа, нарушений в репродуктивной сфере, ряда проблем трансплантологии, а также некоторых заболеваний с недостаточно изученным патогенезом [10]. Сегодня иммуноглобулинотерапия является хорошо зарекомендовавшим себя направлением иммунотерапии с наибольшей доказательной базой эффективности и безопасности. Настоящая статья посвящена проблеме применения ВИГ при ревматических заболеваниях человека, обусловленных аутоиммунным повреждением соединительной ткани в целом и опорно-двигательного аппарата в частности. Среди механизмов действия препаратов ВИГ в таких случаях рассматривают прежде всего иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты антител, однако клиническое воздействие отнюдь не исчерпывается ними [16]. В данном обзоре мы постарались отобразить терапевтические влияния ВИГ во всем их разнообразии и многоплановости, обусловленных биологической природой препаратов.

Различают низкодозовую (200-400 мг/кг в мес.), среднедозовую (500-1000 мг/кг в мес.) и высокодозовую терапию (1-2 г/кг в мес.) при помощи ВИГ, среди которых в ревматологии имеет преимущество именно высокодозовый режим лечения [112]. Известны случаи восстановления иммунной толерантности под влиянием иммуноглобулинотерапии, что обеспечивало индукцию длительной ремиссии ревматического заболевания, а также способность ВИГ помогать даже в тяжелых случаях, когда традиционная терапия не оказывает надлежащего клинического эффекта [62]. Долгосрочные эффекты препаратов связаны прежде всего с их способностью индуцировать развитие регуляторных Т-лимфоцитов, обеспечивающих в норме профилактику аутоиммунных реакций [23]. Обширный спектр терапевтического влияния ВИГ при ревматических заболеваниях изучен недостаточно, однако сегодня выявлен и охарактеризован ряд действенных механизмов, благодаря которым достигается ремиссия аутоиммунных заболеваний во время применения иммуноглобулинотерапии (панель). В целом ВИГ более эффективен при аутоиммунных болезнях, обусловленных преимущественно аутоантителами, а не клеточными иммунопатологическими механизмами [112]. Кроме того, ограничение эффективности препаратов может быть связано с проблемами биодоступности экзогенных антител. По-видимому, этот фактор определяет более высокую эффективность ВИГ при аутоиммунных васкулитах, цитопениях и поражениях периферической нервной системы, при которых отмечается хороший доступ иммуноглобулинов в очаг поражения. Полезными в ревматологии являются ряд альтернативных эффектов ВИГ, к которым следует отнести антифибротическое [4] и противонекротическое [70] воздействия, а также способность блокировать процесс дистрофической кальцификации тканей [93].





Синдром Кавасаки 

ВИГ является эффективным средством профилактики аневризм и дистензий коронарных артерий у детей с синдромом Кавасаки. Подобные осложнения встречаются по крайней мере в четверти случаев этого системного васкулита, будучи причиной ишемической болезни сердца, инфаркта, кровоизлияния и смерти. На данный момент ВИГ позиционируется как первая линия терапии синдрома Кавасаки [21]. Доказательная база терапевтического подхода соответствует уровню А ввиду накопления достаточного количества двойных слепых плацебо-контролируемых проспективных исследований с надлежащими конечными точками. Последний кокрановский обзор подтверждает целесообразность применения ВИГ при синдроме Кавасаки [81]. Механизм действия ВИГ состоит в подавлении экспрессии ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1бета, ИЛ-6, Г-КСФ), реактантов острой фазы (С-реактивный белок) [41], рецептора к ССL2 и молекулы СD40L [118], задействованных в патогенезе болезни. Важной является нейтрализация стафилококкового токсина [46]. Препараты стимулируют созревание регуляторных Т-клеток с фенотипом СD4+CD25+FOXP3+, угнетающих аутоиммунную реакцию при синдроме Кавасаки [82]. ВИГ используют в дозе 2 г/кг однократно на протяжении первых 10 дней от момента клинического дебюта [80]. При недостаточном эффекте или рецидиве болезни в первые 48 часов после введения препарата показана повторна инфузия в дозе 2 г/кг. Глюкокортикоиды и цитостатики менее эффективны, и вопрос об их применении должен рассматриваться лишь в случае резистентности к ВИГ. Предикторами низкой эффективности иммуноглобулинотерапии являются высокая СОЭ, резко повышенный уровень С-реактивного белка и аланинаминотрансферазы-1, увеличенное содержание лейкоцитов и транскриптов ИЛ-1бета-опосредованного пути активации, Г-КСФ и металлопротеиназы-8 [108]. Иммуноглобулинотерапия хорошо сочетается с аспирином, который используется при синдроме Кавасаки как противовоспалительное средство. ВИГ также можно комбинировать с глюкокортикоидами. Kobayashi T. с соавт. недавно провели хорошо спланированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, посвященное оценке эффективности ВИГ в комбинации с преднизолоном для профилактики аномалий коронарных артерий у пациентов с синдромом Кавасаки (n=125), еще раз продемонстрировав целесообразность применения указанной терапевтической стратегии [48].

 

Воспалительные миопатии

Испытания ВИГ проводились при трех формах воспалительной миопатии: дерматомиозите, полимиозите и спорадическом миозите с тельцами включений (IBM).

Дерматомиозит. Блокирование формирования мембранатакующих комплексов на эндомизии поперечнополосатых миоцитов является ведущим известным механизмом терапевтического действия ВИГ при дерматомио­зите [9]. Благодаря этому препарат оказывает противонекротическое воздействие [70].

Не так давно было проведено лишь одно рандомизированное контролируемое исследование, одно нерандомизированное исследование, один ретроспективный обзор клинических случаев и опубликовано по крайней мере четыре клинических сообщения, касающихся оценки эффективности ВИГ при дерматомиозите. Трехмесячное рандомизированное пересекающееся испытание сравнило ВИГ и преднизон c плацебо и преднизоном у 15 устойчивых к терапии пациентов [24]. У больных, принимающих ВИГ, значительно улучшились показатели по шкале симптомов (р=0,035) и модифицированной шкале MRC (р=0,018) (уровень доказательности II). В одном ретроспективном обзоре историй болезни [3] и двух сообщениях о серии клинических случаев [91, 109] был испробован ВИГ в качестве дополнительной терапии (уровень доказательности III). В 82% случаев отмечалось клиническое улучшение. Одно нерандомизированное исследование и одно описание серии случаев были посвящены терапии ВИГ пациентов с дерматомиозитом или полимиозитом [18, 27].  Результаты двух испытаний были положительными, но поскольку две нозологии были объединены, эффективность у пациентов с дерматомиозитом трудно точно установить (уровень доказательности IV). Lam C. G. и соавт. провели ретроспективное контролируемое когортное исследование, посвященное иммуноглобулинотерапии при ювенильном дерматомиозите (n=78). Установлено, что ВИГ эффективен для купирования основных симптомов болезни, особенно у пациентов с резистентностью к стероидам [54]. Недавно N. Miyasaka с соавт. выполнили двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание ВИГ при дерматомиозите и полимиозите, проявляющих резистентность к рутинно применяемым стероидам (n=26). Использовали новую форму препарата с добавлением полиэтиленгликоля, которая продемонстрировала такую же эффективность и безопасность, что и обычные препараты ВИГ [74]. Результаты этой работы укрепляют позиции ВИГ при дерматомиозите.

Сегодня ВИГ рекомендуется как лечение второй линии в комбинации с преднизоном для пациентов с дерматомиозитом, которые неадекватно ответили на кортикостероиды (уровень доказательности B). ВИГ рекомендуется в комбинации с иммунодепрессивным лечением как мера для снижения дозы стероидов у больных с дерматомиозитом (уровень доказательности C). При тяжелом, угрожающем жизни дерматомиозите ВИГ можно рассматривать как лечение первой линии вместе с иммунодепрессивной терапией (добросовестная клиническая практика). Так, недавно D.X. Wang и соавт. провели систематический обзор, посвященный иммуноглобулинотерапии при дерматомиозите. Авторы показали, что ВИГ наиболее целесообразно использовать при тяжелых, быстро прогрессирующих или резистентных к стероидам формах болезни, а также при непереносимости препаратов гормонов коры надпочечников [119].

Миозит с тельцами включений. Опубликованы результаты трех рандомизированных контролируемых исследований с небольшим количеством участников. Два из них были пересекающимися испытаниями, сравнивающими ВИГ и плацебо у 19 [26] и 22 пациентов [117] (уровень доказательности II). Результат в целом был отрицательным, даже если регистрировались некоторые отдельные положительные эффекты. В одном рандомизированном клиническом испытании ВИГ плюс преднизон сравнивали с преднизоном плюс плацебо у 35 пациентов [25] (уровень доказательности II). Также получен отрицательный результат. Поэтому сегодня ВИГ не может быть рекомендован для лечения спорадической IBM (уровень доказательности A).

Полимиозит. Опубликовано только одно нерандомизированное клиническое исследование [17] (уровень доказательности III) и два описания серии случаев (IV) терапии при помощи ВИГ у пациентов с полимиозитом. В первом из них ВИГ использовался исключительно у больных с полимиозитом. В этом исследовании сообщалось о клиническом выздоровлении в 71% случаев со значительным восстановлением силы мышц, устранением признаков инвалидности и снижением сывороточного уровня креатинфосфокиназы (р<0,01). Дозы стероидов удавалось снизить после подключения ВИГ (р<0,05). Кроме того, эффективность ВИГ при полимиозите показана в ряде исследований, в которых также принимали участие пациенты с дерматомиозитом [18, 74].

ВИГ можно рассматривать как альтернативу у больных, не поддающихся иммуносупрессивному лечению. Доза препарата и продолжительность лечения такая же, как и при дерматомиозите. ВИГ может быть рассмотрен у пациентов с полимиозитом, не отвечающих на иммунодепрессивное лечение первой линии (уровень C).

 



Системная красная волчанка 

Опыт применения ВИГ при системной красной волчанке (СКВ) начался с сообщений о клинических случаях успешного применения этого лечебного подхода при резистентных формах болезни [123]. Эти обнадеживающие данные побудили к проведению ряда небольших контролируемых и неконтролируемых испытаний эффективности ВИГ при СКВ, результаты которых продемонстрировали пользу от применения такой лечебной стратегии для подавления  аутоиммунного процесса и достижения ремиссии заболевания как в виде монотерапии, так и в комбинации со стероидами и/или цитостатиками [15, 33, 34, 72, 94].

Клинический эффект ВИГ при СКВ объясняют нейтрализирующим и блокирующим воздействиями, способностью восстанавливать нарушенную антиидиотипическую сеть и модулировать функции В-лимфоцитов [46]. Недавно J. Suс соавт. показали, что естественные антитела к фосфорилхолину являются протективным фактором по отношению к развитию СКВ. При низком уровне этих иммуноглобулинов резко повышается риск развития  аутоиммунной болезни [102].

Действующие международные рекомендации поддерживают высокодозовую иммуноглобулинотерапию как лечение третьего уровня после нестероидных противовоспалительных средств, малых доз глюкокортикоидов и аминохинолонов (терапия первого ряда) и цитостатиков, в том числе  азатиоприна и циклофосфамида (терапия второго ряда) [42]. Тем не менее имеющаяся доказательная база позволяет в некоторых случаях использовать ВИГ при СКВ в качестве терапии второго или даже первого ряда. Кроме того, есть доказательства эффективности ВИГ в режиме среднедозовой или даже низкодозовой терапии, что снижает стоимость лечения.

Y. Levy с соавт. использовали ВИГ в высокодозовом режиме (2 г/кг/день на протяжении 5 дней), продемонстрировав клинико-лабораторный эффект в 85% случаев (n=20). Уровень SLAM снизился с 19,3±4,7 до 4±2,9 (р<0,0001). Отмечалась достоверная положительная динамика ряда лабораторных показателей, характеризующих активность патологического процесса, в частности C4, SS-A и SS-B [58]. M. Goodfield с соавт. успешно апробировали среднедозовую иммуноглобулинотерапию (1 г/кг/день) при резистентной СКВ, установив эффективность терапии на уровне 75% случаев (n=12). I. Camara с соавт. показали эффективность низкодозовой терапии при помощи ВИГ  (400 мг/кг/день на протяжении 5 дней) при СКВ (n=52).  27 пациентов получали ВИГ в связи с интеркуррентными инфекциями или высокой активностью аутоиммунного процесса, а еще 26 – из-за резистентности к стандартной терапии. В первом случае продемонстрирована эффективность на уровне 62,96% случаев, а во втором – 69,23% случаев [40]. Недавно Sherer Y. с соавт. в ретроспективном исследовании с участием 62 пациентов с СКВ установили достоверное снижение уровня SLEDAI под влиянием ВИГ в дозе 500 мг/кг/день [99].

Важно отметить, что ВИГ способен помогать при резистентных формах СКВ. Переносимость иммуноглобулинотерапии лучше, нежели цитостатиков и стероидов в высокой дозе, поэтому развитие серьезных побочных эффектов конвенционной терапии или же противопоказания к ее применению делают ВИГ препаратом выбора у отдельных пациентов. Так, B.N. Becker с соавт. с успехом применили иммуноглобулинотерапию для лечения СКВ у пациента с терминальной стадией болезни почек [11]. ВИГ хорошо сочетается с иммуносупрессивными методами терапии. Нередко иммуноглобулинотерапию используют для уменьшения дозы стероидов. D. Micheloud с соавт. сообщили об успешном применении ВИГ, плазмафереза и этанерцепта у беременной с волчаночным диффузным пролиферативным нефритом [72]. Проведено мало сравнительных исследований в области базисной терапии СКВ. J.N. Boletis с соавт. осуществили рандомизированное клиническое испытание, в котором продемонстрировали одинаковую эффективность двух альтернативных стратегий: ВИГ и циклофосфамида в/в [12]. Более того, ВИГ способен купировать некоторые нежелательные эффекты средств терапии первого и второго ряда. Так, C.A. Heyneman с соавт. показали устранение под влиянием ВИГ симптомов овариальной/тестикулярной токсичности, геморрагического цистита и канцерогенности, вызванных циклофосфамидом [42]. Препараты иммуноглобулина могут компенсировать гипоиммуноглобулинемию, обусловленную ритуксимабом и плазмаферезом [75].

ВИГ может быть использован на фоне рекомендованного лечения для купирования отдельных синдромов СКВ, трудно поддающихся лечению при использовании иммуносупрессантов. Имеется положительный опыт применения этого лечебного подхода при аутоиммунном пневмоните [19], эозинофильном энтерите, нейропсихиатрических обострениях [75], хорее [55], паркинсонизме [52], гемолитической анемии [58], нейтропении, тромбоцитопении [65], приобретенном дефиците VIII фактора свертывания крови [53], вторичном миелофиброзе [2], полирадикулонейропатии [92], пролиферативном волчаночном нефрите [12].

У беременных ВИГ является препаратом первой линии терапии СКВ в связи с наявной доказательной базой, профилем безопасности и нежелательностью применения стероидов и цитостатиков ввиду их эмбриотоксического и тератогенного воздействия [84].

Еще одно важное показание для назначения ВИГ при СКВ наличие гипоиммуноглобулинемии [122]. Этот феномен часто встречается при указанной аутоиммунной болезни, однако диагностируется изредка, так как иммунограмма не входит в перечень рутинных лабораторных тестов, рекомендованных таким пациентам. Тем не менее с дефицитом антител связаны инфекционные и аллергические осложнения при СКВ, а также тяжелое, кризовое течение болезни. Известно несколько причин гипоиммуноглобулинемии у таких пациентов. Во-первых, дефицит антител может лежать в основе первичного иммунодефицита, являющегося причиной аутоиммунного осложнения. Например, M. Genevieve с соавт. описали развитие СКВ у 24-летней пациентки с общим вариабельным иммунодефицитом. ВИГ, назначенный в качестве средства заместительной терапии, обеспечил полное устранение клинико-лабораторных проявлений СКВ [36]. K. Suyama с соавт. наблюдали трансформацию дисиммуноглобулинемии, состоящей в дефиците IgA и IgG2, в фенотип общего вариабельного иммунодефицита у пациента, у которого вскоре развилась картина СКВ [103]. Ситуация может быть еще сложнее. A.A. Jesus описали случай общего вариабельного иммунодефицита, который привел к развитию Т-клеточной лимфомы, клиническая картина которого имитировала СКВ, с чем были связаны существенные диагностические трудности [45]. Во-вторых, гипоиммуноглобулинемия иногда вызвана самой СВК в связи с индукцией иммунопатологического процесса. У таких пациентов до момента болезни отмечается нормальный иммунный статус. Недавно E. Lim с соавт. сообщили о  116 случаях гипоиммуноглобулинемии у детей с СКВ, которая отягощала течение аутоиммунной болезни и была показанием к назначению заместительной иммуноглобулинотерапии в дозе 500 мг/кг/мес. [60]. В-третьих, дефицит иммуноглобулинов может возникать вследствие иммуносупрессивного эффекта цитостатиков, плазмафереза [75] и некоторых препаратов моноклональных антител [60], которые используются в терапии СКВ. Игнорирование гипоиммуноглобулинемии, равно как и упущение из вида причинного первичного иммунодефицита, – грубые ошибки клинического ведения пациентов с СКВ.

Интригующими являются сообщения о возможности индукции длительной ремиссии СКВ после курса ВИГ, поскольку иные терапевтические вмешательства обеспечивают эффект лишь во время терапии. P. Lesprit с соавт. описали пролонгированную ремиссию полирадикулоневропатии у пациента с СКВ после одного курса высокодозовой иммуноглобулинотерапии [56]. K. Pirner с соавт. сообщили об индукции ремиссии СКВ на 6 и 36 месяцев соответственно у двух пациентов после курсов низкодозовой терапии при помощи ВИГ [85]. Совсем недавно N. Costa с соавт. выявили механизм терапевтического воздействия ВИГ при СКВ, который может объяснить эффект последствия препарата. Авторы описали влияние ВИГ на Т-клеточный репертуар с изменением индивидуального статуса регуляторных Т-лимфоцитов, обеспечивающих поддержание иммунной толерантности в норме [23].



Иммуноглобулинотерапия показана также пациентам с СКВ, у которых развиваются тяжелые инфекции, в том числе оппортунистической природы [95]. Речь идет о противомикробных эффектах терапии. Имеются сообщения об успешном применении ВИГ в случае диагностирования туберкулеза [63], ряда инвазивных поражений, таких так эмпиема плевры [43], тяжелых микозов, реактивированных герпесвирусных инфекций, в том числе  цитомегаловирусной [97]. Иногда это больше, нежели простое купирование интеркуррентной инфекции, так как некоторые инфекционные агенты являются триггерами СКВ, играющими роль как в запуске, так и поддержании патологического процесса.

Таким образом, хотя ВИГ и не является препаратом первой линии терапии СКВ в общей популяции, существует достаточно терапевтических ниш для применения этой лечебной стратегии, поэтому если в специализированном центре совсем не используется иммуноглобулинотерапия при лечении СКВ, можно с уверенностью говорить о недостаточно качественном оказании медицинской помощи.

 

Ревматоидный артрит 

Доказательная база иммуноглобулинотерапии больше при ювенильном ревматоидном артрите и болезни Стилла, чем при ревматоидном артрите у взрослых, поскольку в первом случае более выражены системные проявления. Опубликовано ряд сообщений о драматическом положительном эффекте после применения ВИГ в безнадежных случаях ювенильного ревматоидного артрита [64]. Несколько открытых контролируемых испытаний показали достижение ремиссии системного ювенильного артрита под влиянием ВИГ в дозе 2 г/кг/мес. E.H. Giannini с соавт. из Rheumatology Collaborative Study Group провели двойное слепое плацебо-контролиремое исследование ВИГ в дозе 1,5-2,0 г/кг/мес. на протяжении 6 месяцев при полиартикулярном ювенильном ревматоидном артрите, резистентном к терапии первого ряда (n=25), и показали существенное клиническое улучшение в 76% случаев с отличной переносимостью лечения. Более чувствительны к иммунотерапии были пациенты с небольшим анамнезом заболевания (менее 3 лет) [37]. Y. Uziel с соавт. провели рестроспективное исследование эффективности ВИГ при ювенильном ревматоидном артрите с системным началом как дополнение к стероидам (n=27). Курс терапии составил 37,1±18,2 месяцев. Показано существенное клиническое и лабораторное улучшение и возможность сокращения дозы глюкокортикоидов на фоне иммуноглобулинотерапии без индукции тяжелых побочных эффектов. Было отмечено, что ВИГ сильнее помогал устранить системные проявления, чем симптомы артритов. Кроме того, удалось улучшить профиль безопасности базисной терапии у таких пациентов [111]. A.V. Shaikov с соавт. провели сравнительное исследование монотерапии при помощи ВИГ и комбинированного лечения с использованием стероидов и ВИГ при ювенильном ревматоидном артрите (n=20). Показано улучшение со стороны артикулярных и экстраартикулярных симптомов в обеих группах, однако у пациентов, получающих только иммунотерапию, отмечался лучший ответ на проводимое лечение [98].

Кроме того, ВИГ может быть испробован при язвах голеней при ревматоидном артрите, которые обусловлены индукцией васкулита кожи [49], а также для купирования синдрома гиперактивации макрофагов, причем гиперферритинемия, по-видимому, является индикатором целесообразности иммунотерапии [30]. Иммуноглобулинотерапия безоговорочно показана при гипоиммуноглобулинемии, ассоциированной с ревматоидным артритом. L.H. Lin с соавт. описали случай общего вариабельного иммунодефицита, имитировавшего по клинико-лабораторным проявлениям ревматоидный артрит с синдромом Шегрена. ВИГ полностью купировал все имеющиеся клинические симптомы [61].

Опубликовано несколько сообщений об отчетливой пользе от применения ВИГ при резистентных, угрожающих жизни формах синдрома Стилла [66]. S. Vignes с соавт. в небольшом открытом исследовании продемонстрировали эффективность иммуноглобулинотерапии при синдроме Стилла, резистентном к нестероидным противовоспалительным препаратам [114]. ВИГ может быть полезен при миокардите, развившемся в контексте болезни Стилла [51].

ВИГ купирует некоторые тяжелые побочные эффекты препаратов, рекомендованных для лечения ревматоидного артрита и болезни Стилла, например инфликсимаб-ассоциированную сенсорную полинейропатию [79] или вызванный канакинумабом синдром гиперактивации макрофагов [7].

 

Системная склеродермия

Системная склеродермиятяжелая форма ревматической патологии, характеризующаяся активацией иммунной системы, поражением сосудов, пролиферацией фибробластов с продукцией коллагена, развитием склероза кожи и дисфункции внутренних органов [46].

Сообщения о клинических случаях указывают на пользу от применения ВИГ при системной склеродермии [5, 53]. Препарат способен уменьшать проявления склероза [4] и дистрофической кальцификации тканей [93]. Также ВИГ приводит к снижению кожного индекса при этой патологии [59]. К. Takehara с соавт. провели мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности ВИГ в дозе 400 мг/кг/сутки при диффузном кожном системном склерозе (n=63). Показано существенное улучшение MRSS в группе лечения по сравнению с плацебо на фоне повторных курсов иммуноглобулинотерапии (p=0,0040) [105]. F. Nacci с соавт. испытали ВИГ в высокодозовом режиме при системном склерозе кожи, продемонстрировав уменьшение проявлений суставного синдрома (p<0,03), улучшение функции кистей (p<0,02) и повышение качества жизни таких пациентов под влиянием проводимого лечения (HAQ; p<0,03) [78]. Y. Levy с соавт. в небольшом открытом исследовании показали способность ВИГ модулировать местные симптомы и редуцировать склероз кожи у пациентов со склеродермией [57]. ВИГ может купировать некоторые тяжелые побочные эффекты препаратов базисной терапии болезни, например индуцированную D-пеницилламином листовидную пузырчатку [107]. Иммуноглобулинотерапия в высокой дозе курсом 12 месяцев хорошо сочетается з плазмаферезом при тяжелых формах склеродермии. ВИГ оказывает противосклеротическое действие не только при склеродермии, но и в случае склеромикседемы, миелофиброза, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры и цирроза печени, вызванного вирусом гепатита С  [4].



ANCA-ассоциированный васкулит 

Под ANCA-ассоциированным васкулитом понимают группу васкулитов мелких сосудов, связанных с циркулирующими антинейтрофильными антителами, которая включает гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера), микроскопический полиангиит и синдром Чарджа-Стросса [21]. Положительные данные сообщений о клинических случаях открыли дорогу для небольших проспективных исследований эффективности ВИГ при ANCA-ассоциированном васкулите [62]. В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании, проведенном D.R. Jayne c соавт., иммуноглобулин в дозе 2 г/кг/мес. в виде одного курса привел к улучшению у 14 из 17 пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом, проявляющим резистентность к стероидам, циклофосфамиду и азатиоприну. Эффект иммуноглобулинотерапии сохранялся около  3 месяцев. Результаты одного из последних открытых исследований в этой области показали полную ремиссию резистентной болезни под влиянием ВИГ в дозе 500 мг кг/мес. у 13 из 24 лиц, которая сохранялась около 9 месяцев. Более того, через 24 месяца 8 пролеченных пациентов все еще пребывали в состоянии полной ремиссии без проведения какой-либо дополнительной терапии, а еще у 10 пациентов поддерживалась полная ремиссия ранее резистентной болезни при помощи умеренных дополнительных вмешательств. P.M. Fortin с соавт. в последнем рандомизированном плацебо-контролируемом испытании (n=34) показали положительный эффект ВИГ в дозе 2 г/кг/мес. как дополнения к терапии стероидами и азатиоприном, не демонстрирующих надлежащего клинического эффекта по отношению к активности патологического процесса при гранулематозе Вегенера через 1 (MD=2,30; 95% CI = 1,12-3,48, р<0,01) и  3 (MD=1,80; 95% CI = 0,35-3,25, р=0,01) месяца  после введения, однако очень осторожно оценили результаты лечения, ссылаясь на его высокую стоимость [32]. Недавно N. Tsurikisawa и др. осуществили сравнительное исследование эффективности стандартной терапии (глюкокортикоиды, цитостатики) и комбинированной терапии, включающей ВИГ, у пациентов с эозинофильным гранулематозом и полиангиитом, показав достоверное возрастание количества CD4+CD25+ регуляторных Т-лимфоцитов и сывороточной концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 у пациентов, получавших иммунотерапию, что было ассоциировано с достижением длительной клинической ремиссии заболевания [110]. Кроме этого, ВИГ может использоваться для лечения тяжелых инфекций у пациентов с гранулематозом Вегенера [1], а также с целью купирования полинейропатии при синдроме Чарджа-Стросса [6, 68, 69].

 

Другие нозологии

A. Cilliers с соавт. провели метаанализ рандомизированных исследований противовоспалительных препаратов при острой ревматической лихорадке, показав возможность применения ВИГ как альтернативы глюкокортикостероидам в качестве средства купирования проявлений системного воспаления и профилактики кардиального поражения [22]. Также иммуноглобулин можно использовать для лечения малой хореи, ассоциированной с ревматизмом [113, 116]. Сегодня ВИГ эмпирически назначают при PANDAS и аутизме у детей ввиду отсутствия эффективных альтернативных терапевтических вмешательств.

ВИГ помогает при полинейропатии у пациентов с синдромом Шегрена, о чем указывает ряд сообщений о единичных и серийных клинических случаях [16, 115]. S. Rist с соавт. провели мультицентровое ретроспективное национальное исследование, посвященное оценке эффективности иммуноглобулинотерапии при невропатии, ассоциированной с синдромом Шегрена (n=19). Показан положительный эффект терапии по отношению к клиническим симптомам сенсомоторной и сенсорной неатактической полиневропатии и менее выраженное воздействие на атактическую невропатию у этих пациентов [87]. По данным исследования S. Morozumi с соавт., ВИГ в дозе 400 мг/кг/мес. снижает согласно VAS интенсивность алгического феномена при болезненной сенсорной полинейропатии у пациентов с синдромом Шегрена на 73,4% на 2-14-й день после терапии. QST демонстрировал улучшение со стороны поверхностного сенсорного неврологического дефицита [76]. Дизавтономия также может быть чувствительна к ВИГ [86]. Учитывая, что неврологические осложнения встречаются по крайне мере в 20% случаев синдрома Шегрена и, как правило, резистентны к проводимому базисному лечению, у иммуноглобулинотерапии имеется своя довольно широкая ниша применения у этой категории пациентов. Иммуноглобулин можно использовать для купирования агранулоцитоза [35], тяжелой тромбоцитопении [20], васкулита ЦНС и рефрактерного воспаления сосудов кожи при синдроме Шегрена [29], причем иногда отмечается драматический положительный эффект.

Также имеются сообщения об эффективности ВИГ при врожденной атриовентрикулярной блокаде у новорожденных, обусловленной типичными для синдрома Шегрена анти-La/Ro-аутоантителами, полученными трансплацентарно. В небольшом проспективном исследовании A. Ruffatti с соавт. показали, что в/в иммуноглобулин во время беременности в дозе 1 г/кг каждые 15 дней с последующим продолжением терапии у новорожденного эффективен при кардио­миопатии, опосредованной анти-Ro/La-антителами [90].

S. Tenti с соавт. в небольшом открытом исследовании показали эффективность ВИГ в дозе 400 мг/кг/мес. как дополнения к антиагрегантам и антикоагулянтам на протяжении 2 лет при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. Препарат обеспечивал профилактику тромботических осложнений у этой категории пациентов наряду с достоверным снижением сывороточной концентрации антикардиолипиновых и антигликопротеиновых аутоантител. В группе контроля, которую составили пациенты, принимающие лишь конвенционную терапию, было отмечено три тромботических эпизодаишемические инсульты и тяжелый тромбоз глубоких вен голени [106].  S. Sciascia и соавт. провели долгосрочное открытое исследование, посвященное изучению влияния ВИГ на частоту тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом, резистентным к стандартной терапии. Больные принимали препарат в дозе 0,4 г/кг/мес. на протяжении 3 месяцев. В исследовании принимали участие всего 5 человек, а среднее время наблюдения составило 89,2 месяца. Не отмечалось ни одного эпизода тромбоза, хотя у всех участников испытания имели место частые тромботические осложнения в прошлом [96]. Доказательная база ВИГ при антифосфолипидном синдроме выше у беременных, чем в общей популяции пациентов. J.A. Gуmez-Puerta с соавт. в проспективном исследовании показали, что в/в иммуноглобулин помогает беременным даже с катастрофическим антифосфолипидным синдромом, резистентным к стероидам [39]. D.W. Branch с соавт. в мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрировали, что у беременных с антифосфолипидным синдромом, получавших в/в иммуноглобулин, было достоверно меньше случаев задержки развития плода и эпизодов поступления в отделения интенсивной терапии во время беременности [14].

Существуют сообщения об успешном применении ВИГ при резистентных формах пурпуры Шейнляйна-Геноха даже при осложненном течении болезни [101]. В частности, описаны случаи купирования под влиянием ВИГ внутреннего кровотечения, в том числе вследствие индукции язв ЖКТ [31] или разрыва церебрального сосуда [28]. G. Rostoker с соавт. провели небольшое проспективное исследование эффективности ВИГ в дозе 2 г/кг/мес. на протяжении 3 месяцев с последующим применением 16,5% иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,35 мл/кг каждые 15 дней на протяжении последующих 6 месяцев при пурпуре Шейнляйна-Геноха с тяжелой IgA-нефропатией у взрослых. Отмечалось снижение протеинурии, гематурии, лейкоцитурии, улучшение динамики фильтрационной функции почек и гистологической картины нефрита [88]. Позже была успешно апробирована низкодозовая иммуноглобулинотерапия при тяжелых формах пурпуры Шейнляйна-Геноха с картиной нефрита в небольшом проспективном исследовании, результаты которого показали выраженное клиническое, лабораторное и гистологическое улучшение у 12 из 13 пациентов [89].



Опубликованы результаты небольшого исследования, которые свидетельствуют о пользе применения иммуноглобулина при рефрактерном ливедоидном васкулите, причем средняя продолжительность достигнутой ремиссии составила 10,7 месяцев [13]. A. Kreuter с соавт. также провели небольшое проспекивное испытание ВИГ в дозе 500 мг/кг/мес. у пациентов с тяжелым, устойчивым к лечению иммуносупрессантами ливедоидным васкулитом. Показано отчетливое улучшение под влиянием иммуноглобулинотерапии, состоящее в устранении эритемы, боли и ускорении заживления язв кожи [50].

I. Marie с соавт. опубликовали отчет об эффективном применении ВИГ в дозе 1 г/кг/мес. при узелковом пери­артериите в серии клинических случаев. Полное купирование кожных поражений происходило после третьего курса иммуноглобулинотерапии [67].

Существуют клинические наблюдения об эффективности комбинированной терапии артериита Такаясу при помощи глюкокортикоидов и ВИГ [47]. Иногда это аутоиммунное осложнение развивается вследствие общего вариабельного иммунодефицита, что обосновывает назначение ВИГ в таких случаях [44].

Заключение 

ВИГ является эффективным, безопасным и востребованным препаратом базисной терапии ряда ревматических заболеваний человека. Текущая доказательная база иммуноглобулинотерапии широко варьирует в зависимости от нозологии, начиная с уровня доказательности А при синдроме Кавасаки, минуя уровень В при дерматомиозите, системной склеродермииANCA-ассоциированном васкулите и Спри ряде тяжелых болезней, включая СКВ и ювенильный ревматоидный артрит, достигая D при некоторых заболеваниях, например PANDAS и аутизме, при которых не имеется альтернативных эффективных методов терапии. Терапевтическая ниша для применения ВИГ имеется практически при всех известных на сегодняшний день аутоиммунных болезнях человека. ВИГ может быть эффективен для купирования некоторых отдельных синдромов ревматического заболевания, особенно ауто­иммунных цитопений и поражений периферической нервной системы, трудно устраняющихся под влиянием стандартного лечения. Этот препарат незаменим для компенсации гипоиммуноглобулинемии, которая может быть ассоциирована со многими случаями аутоиммунных поражений. ВИГ является средством первой линии терапии при некоторых ревматических заболеваниях у беременных ввиду явных преимуществ профиля безопасности по сравнению с иммуносупрессантами. Кроме того, к иммуноглобулинотерапии прибегают для лечения серьезных инфекционных осложнений аутоиммунной патологии. Согласно клиническим сообщениям ВИГ часто с успехом использовался в качестве своеобразной терапии отчаяния при тяжелых резистентных формах ревматических болезней. В соответствии с этим совсем недавно E.D. Mussano с соавт. сообщили о 13 случаях эффективного применения ВИГ при безнадежных формах ревматических болезней, проявляющих беспрецедентную устойчивость к стероидам и цитостатикам, в частности СКВ, первичном антифосфолипидном синдроме, дерматомиозите, ювенильном ревматоидном артрите, узелковом периартериите, синдроме Эвана и аутоиммунном увеите [77]. Как указывают J. Swierkot с соавт. в фундаментальном обзоре, посвященном иммуноглобулинотерапии в ревматологии, ВИГ можно использовать в качестве терапии второго ряда при большинстве аутоиммунных заболеваний в случае неэффективности или непереносимости стероидов и цитостатиков; в качестве терапии первого ряда препарат рекомендуется использовать при синдроме Кавасаки, наличии противопоказаний к назначению иммуносупрессантов, тяжелой интеркуррентной инфекции и беременности [104]. К этому перечню следует отнести случаи первичных гипоиммуноглобулинемий, которые могут быть причиной  аутоиммунных осложнений у людей. В целом доказательная база иммуноглобулинотерапии меньше, чем у цитостатиков и глюкокортикоидов, однако это обусловлено не провалами клинических испытаний, а их недостаточным количеством. Иммуноглобулин медленнее, чем иммуносупрессанты, купирует симптомы воспалительной реакции, однако лучше переносится, может индуцировать пролонгированные ремиссии, помогает преодолеть резистентность, обеспечивает коррекцию отдельных симптомов, например неврологических поражений, предотвращает формирование тяжелых отдаленных проявлений, таких как аневризмы сосудов при синдроме Кавасаки, компенсирует недостаточность гуморального иммунитета, купирует возможные инфекционные процессы, устраняет некоторые побочные эффекты препаратов базисной терапии.

Когда врач назначает ВИГ, он должен четко понимать, что следует ожидать от терапии, осознавая отличия эффектов иммуносупрессантов и иммунотерапевтических агентов. Иммуноглобулин прежде всего предотвращает развитие тяжелых осложнений, таких как аневризмы артерий при синдроме Кавасаки, некроз мышц при дерматомиозите, тромбоз сосудов и спонтанные аборты при антифосфолипидном синдроме, склероз кожи и внутренних органов при системной склеродермии и др. Воспалительная реакция имеет до определенной степени защитное значение, поэтому все иммунотерапевтические агенты не оказывают прямого и немедленного противовоспалительного эффекта, сравнимого с таковым у стероидов.

Все еще остается проблема недостаточного поступления иммуноглобулина в очаг воспаления при гранулематозном поражении внутренних органов и опорно-двигательного аппарата. Возможно, новые формы препаратов ВИГ, такие как средства для подкожного введения, адсорбированные на полиэтиленгликоле [74] и облегченные гиалуронидазой [120], позволят улучшить биодоступность иммунотерапии при аутоиммунных заболеваниях с преимущественно клеточным механизмом развития патологического процесса.

Несмотря на потенциальные преимущества, иммунотерапия все еще остается недостаточно востребованной стратегией как в клинической практике, так и при планировании испытаний в ревматологии. Во-первых, это связано с трудностями в понимании механизма действия препаратов ВИГ при аутоиммунитете, что порождает неоправданный скепсис и фобии, вот уже который год окружающие эту проблему. Так, E. Wu с соавт. пишут о мистерии иммуноглобулинотерапии [121], A.M. Silverstein называет иммуноглобулины не иначе как магическими буллами [100], а K.S. Barron с соавт. будто бы всерьез размышляют над тем, является ли ВИГ черной или белой магией [8]. Вряд ли любые мистификации, пусть даже в аллегорической форме, уместны в медицине XXI столетия, основанной на доказательствах и четком понимании механизмов достижения клинических эффектов проводимого лечения. В этом плане весьма отрезвляющей представляется публикация S.Y. Patel с соавт., в которой авторы призывают перейти от магии к научному фундаменту в осознании роли иммуноглобулинотерапии при лечении аутоиммунных болезней, подвергая основательной критике почти средневековые фобии, связанные с биотерапией [83]. Во-вторых, ограничивающим фактором является высокая стоимость препаратов ВИГ, что весьма обременительно страховым компаниям и национальным системам здравоохранения. Однако вряд ли здоровье человека можно оценить в финансовом эквиваленте. Клинические рекомендации должны давать прерогативу не более дешевым методам лечения, а более эффективным и безопасным терапевтическим вмешательствам. В-третьих, не исключено, что планирование и реализацию крупных исследований останавливает невозможность серьезного наращивания производства согласно расширяющимся показаниям, что связано с получением препаратов из крови доноров, ресурсы которой весьма ограничены [112]. В Европе и США даже в одобренных контролирующими органами случаях уже сейчас ощущается определенная нехватка препаратов ВИГ, хотя в странах третьего мира, включая Украину, ВИГ используется в клинической практике очень ограниченно.

Достижение дальнейшего прогресса в области иммунотерапии не представляется возможным без изменений в мировоззрении, что позволило бы полнее использовать ВИГ по имеющимся показаниям и открыло бы дорогу для масштабных клинических испытаний, проведение которых затягивается вот уже более двух десятилетий. Однако не ясно, будут ли осуществлены подобные исследования в обозримой перспективе. Как бы то ни было, нет сомнений в том, что будущее именно за методами лечения, которые соответствуют физиологическим процессам регуляции гомеостаза, а не искусственным вмешательствам, обеспечивающим временный эффект ценой индукции ряда тяжелых побочных эффектов.

Список литературы находится в редакции