CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Современные неинвазивные методы лечения базально-клеточного рака кожи
Е.И. Третьякова ФУВ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Базально-клеточный рак кожи – БКРК (синоним: базалиома, базально-клеточная карцинома) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей эпителиального происхождения, занимая третье место среди всех опухолевых заболеваний человека (после рака желудка и легких). Его частота среди злокачественных эпителиальных новообразований кожи составляет 75–97% с неуклонной тенденцией к росту [1–3]. Таким образом, эта опухоль является существенной причиной роста онкозаболеваемости населения.


БКРК возникает из эпидермиса и/или волосяных фолликулов, характеризуется местнодеструирующим ростом и чрезвычайно редким метастазированием, в 80–85% случаев носит солитарный характер и, как правило, располагается на открытых участках кожи, в 15–20% случаев бывает множественным [4].


Различают ряд клинических форм БКРК. Нодулярная форма составляет 60% в общей структуре базалиом [5] и имеет язвенную, пигментную, кистозную разновидности. На долю поверхностной формы приходится 38% случаев, она может носить пигментный, саморубцующийся и язвенный характер. Частота склеродермоподобной формы невелика (3%), фиброэпителиома Пинкуса встречается также крайне редко.


Гистологически выделяют солидный, кистозный и аденоидный типы опухоли, существующие самостоятельно или в комбинации друг с другом и не имеющие клинических отличий. Наиболее агрессивными (прорастающими вглубь, приводя к разрушению тканей, включая хрящ, кости) являются склеродермоподобная, язвенная и инфильтративная формы БКРК, менее агрессивно протекают нодулярная и поверхностная формы [6, 7].


Выбор метода лечения БКРК и его эффективность зависят от характера опухоли (первичная, рецидивная), его клинико-морфологической характеристики, количества очагов и их локализации, размера опухоли и глубины инвазии, возраста и пола пациента, наличия сопутствующих заболеваний, характера предшествующего лечения. К факторам, влияющим на частоту рецидива БКРК, относят локализацию опухоли в центре лица или в области ушных раковин, ее размер (диаметр более 2 см), склеродермоподобную и инфильтративную, а также рецидивную формы (рецидивы после хирургического удаления первичных базалиом возникают в 9% случаев, после удаления рецидивных – в 20%) [1, 6, 8]. К патоморфологическим факторам риска относят: варианты с признаками агрессивного роста (морфеаподобные, инфильтративные формы и варианты с наличием плоскоклеточных структур), периневральную инвазию [1, 4].


Традиционно используемые для лечения БКРК методы можно разделить на инвазивные (хирургические) и неинвазивные. К инвазивным относят хирургическое иссечение и микрографический хирургический способ по Мохсу, криодеструкцию, электрокоагуляцию, кюретаж, лазерную коагуляцию, к неинвазивным (консервативным) – лучевую, иммуно-, химио- и фотодинамическую терапию (ФДТ) [1, 3, 7, 8].


Каждый из вышеперечисленных методов лечения обладает своими достоинствами и недостатками, что определяется строгими показаниями для их применения. Рекомендации по лечению различных форм БКРК сформулированы в протоколе NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [2]. Выбор метода лечения зависит от клинико-морфологических особенностей БКРК, в том числе ее клинической оценки по системе TNM, характера опухоли: первичная или рецидивная, а также общего состояния здоровья и возраста пациента.


Хирургический метод лечения злокачественных опухолей заключается в полном иссечении новообразования по принципам абластики (удаление всех опухолевых клеток в пределах здоровых тканей) и антибластики (меры, направленные на уничтожение оставшихся в ране злокачественных клеток) [1, 8, 9].


Применяют его при неагрессивном типе БКРК небольшого размера, радиорезистентных, развившихся на фоне рубца; противопоказаниями являются тяжелая соматическая патология, непереносимость обезболивающих средств, а также невозможность технически полного иссечения ввиду особой локализации (периорбитальная и периоральная области, ушная раковина, нос и т.д.) [10–12]. Эффективность метода в зависимости от характеристик БКРК, по данным литературы, составляет от 41 до 91% [1, 3, 4, 6, 8].


Высокоэффективный метод микрографической хирургии по Мохсу обеспечивает контролируемое серийное микроскопическое исследование тканей, взятых непосредственно у больного [9]. Метод является дорогостоящим, технически весьма сложен, требует большой точности исполнения и специального обучения хирурга и проводится при локализации опухолей на лице, склеродермоподобном, типа морфеа, инфильтративном, рецидивном БКРК, не поддающихся другим видам лечения [1, 9], гарантируя излечение 96–98% первичного и 90–94% рецидивного БКРК [1, 3, 4, 6, 9].


Криодеструкция новообразований, заключающаяся в разрушении опухоли путем ее замораживания жидким азотом, до настоящего времени является наиболее распространенным инвазивным методом лечения БКРК [13, 14]. Криодеструкцию применяют при БКРК небольших размеров различных локализаций и форм, в том числе рецидивных после лучевого лечения и иммунотерапии, при развитии новообразований на рубцах, первично-множественных очагах поражения [15] и не рекомендуется при макронодулярном, инфильтративном, типа морфеа и склеродермоподобном БКРК, а также у лиц, страдающих криоглобулинемией [15]. Эффективность метода оценивают в 70–98%, особенно высока она при лечении опухолей небольших размеров, поверхностном и микронодулярном БКРК [1, 3, 4, 6, 8].


Электрокоагуляцию и кюретаж в комбинации с крио- и лучевой терапией в настоящее время применяют редко, как правило, при экзофитных небольших (до 1 см) размерах опухоли и ее незначительной инфильтрации, чаще при кистозной форме БКРК. Лазерокоагуляцию используют для удаления небольших  (до 1 см) солитарных опухолей, первично-множест­венных очагов БКРК небольших размеров, в том числе локализующихся в местах, трудно доступных для других методов лечения (наружный слуховой проход, крылья носа, ушная раковина и др.) [1, 16]. Эффективность методики достигает 85,6%, при этом частоту рецидивов первичных опухолей оценивают в 1,1–3,8%, рецидивных – в 5–15% [6].


Все вышеперечисленные методы лечения оставляют после себя тот или иной выраженный косметический дефект. Наиболее часто встречающимся осложнением после хирургических методов лечения БКРК является формирование келоидного рубца (развивается в 5–11%, а при проведении электрокоагуляции и кюретажа до 20% случаев) [1, 10]. К развитию келоида предрасполагают анатомические особенности расположения опухоли на участках кожи, испытывающих натяжение или непосредственно покрывающих костные выступы (область угла нижней челюсти, мочка уха, грудина и др.). После проведения криодеструкции могут возникнуть гипо- и гиперпигментации, неудовлетворительные в косметическом отношении атрофические и гипертрофические рубцы, нейропатии, а также участки стойкой алопеции [15].





Среди неинвазивных методов лечения злокачественных новообразований в последние годы все большее распространение получает ФДТ, основанная на способности фотосенсибилизаторов (ФС) селективно накапливаться в опухолевой ткани. Под действием лазерного излучения с длиной волны, соответствующей пику поглощения ФС, в присутствии кислорода происходит фотохимическая реакция с выделением синглетного кислорода и других высокоактивных радикалов, приводящая к избирательной гибели злокачественных клеток опухоли и ее сосудистой стромы. Различие концентрации ФС в опухолевых и окружающих здоровых клетках, а также локальность подведения света лазерным источником обеспечивают избирательность гибели злокачественных клеток при минимальном повреждении нормальных.


Опухоль резорбируется, замещаясь соединительной тканью с образованием нежного рубца [17–20]. Применяемые в современной онкологии ФС для ФДТ малотоксичны в клинических дозах, имеют разные пики поглощения света, обладают относительно коротким сроком системной фотосенсибилизации организма, вводятся как внутривенно, так и непосредственно в опухоль или в виде аппликаций. Процедура лечения может включать в себя один или несколько сеансов ФДТ и проводиться повторно при рецидивировании опухоли или появлении новых очагов БКРК на других участках кожи [17–20].


Метод ФДТ имеет достаточно широкий спектр показаний: солитарный и первично-множественный БКРК, в том числе при неудобных для других методов лечения локализациях (периорбитальная, околоушная области, носогубная складка и др.); поверхностные опухоли, в том числе и больших (более 2 см) размеров; резистентные к ранее проводимому лечению и рецидивные опухоли. ФДТ не вызывает побочных эффектов, присущих лучевой терапии, в виде иммуносупрессивного действия и угнетения функции кроветворения [6, 18, 20], хорошо переносится и не противопоказана пациентам с соматической патологией, кроме тяжелых заболеваний сердца, печени и почек. Как правило, после проведения ФДТ значительной деформации и нарушения функции органа не происходит, после заживления остается вполне удовлетворительный в косметическом отношении рубец: мягкий, цвета здоровой кожи, не спаянный с подлежащими тканями (рис. 1, 2). Недостатком данного метода является необходимость применения дорогостоящих лазерной аппаратуры и ФС, а также необходимость соблюдения пациентом ограниченного светового режима.


Эффективность ФДТ БКРК с внутривенным введением ФС составляет 98–100% [19], однако ряд побочных эффектов – выраженный болевой синдром и риск кожной фоточувствительности вследствие длительной кумуляции препарата в организме – существенно ограничивают ее широкое использование.


Более перспективна ФДТ с локальным использованием ФС (аппликационный, внутриочаговый) [18, 20].


Наиболее чувствительным к ФДТ является поверхностный БКРК – 90–100%, менее чувствительны нодулярный и язвенный БКРК – 70% [7, 21]. Комбинирование ФДТ с химиотерапией, лучевым лечением, иммунотерапией и гипертермией усиливает фотодинамическое повреждение злокачественных клеток и подавляет их репаративные возможности [6, 18].


 Перспективным высокотехнологичным современным методом лечения БКРК является локальная гипертермия. Использование ее как монотерапии – предмет научного поиска с разработкой соответствующих показаний и противопоказаний к применению, режимов и доз облучения, оценкой эффективности. В комплексе с лучевой и химиотерапией она позволяет не только повысить эффективность лечения, но и уменьшить частоту побочных эффектов этих методов [22].


Как известно, микрососудистая система опухолей в большей степени подвержена деструкции при воздействии тепла, чем микрососудистая система нормальной ткани [1, 8, 22]. Метод лазероиндуцированной термотерапии (ЛИТТ) основан на локальном разогревании опухоли, приводящем к избирательному перегреву ее тканей (за счет сосудистого отека и многочисленных микротромбозов) в отличие от здоровой кожи, где скорость кровотока и теплоотдача по мере нагревания увеличиваются. При этом термочувствительность опухолевых клеток солидных опухолей существенно повышается за счет связанной с нарушением кровотока хронической гипоксией, истощением запасов аденозинтрифосфата, замедлением или нарушением репликации ДНК, и уже при температуре 42–43°С наступают их необратимые повреждения за счет как некроза, так и апоптоза [16, 22]. Кроме того, эффективны такие нетемпературные, но температурно-индуцируемые эффекты, как продукция HSP (белки теплового шока). В клетках подавляется синтез белка и нуклеиновых кислот, повреждаются ферментативные системы, нарушается клеточное деление и повышается иммунореактивность организма в целом.







Метод перспективен при небольших неинвазивных солитарных и множественных очагах БКРК любой локализации, малотравматичен, хорошо переносится, не противопоказан пациентам с соматической патологией, кроме терморезистентных, не требует в отличие от ФДТ применения дорогостоящих ФС и соблюдения больным ограниченного светового режима. Процедура лечения ЛИТТ, как и ФДТ, может включать в себя один или несколько сеансов и проводиться повторно при рецидивировании опухоли или появлении новых очагов БКРК на других участках кожи.


По окончании лечения ЛИТТ сроки заживления меньше, чем после других методов лазерного воздействия, на месте удаленной опухоли формируется малозаметный недеформирующий удовлетворительный в косметическом отношении рубец (рис. 3, 4).


Одним из наиболее распространенных щадящих методов лечения БКРК в настоящее время становится иммунотерапия интерфероном (ИФН). Наиболее широко в нашей стране и за рубежом в дерматоонкологии применяют рекомбинантные ИФНa2 (Интрон-А, Реаферон, Роферон и др.), что обусловлено их антипролиферативным действием, способностью подавлять экспрессию онкогенов и выработку опухолевых факторов роста, ангиогенез, повышать активность естественных клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов. Связываясь с различными типами рецепторов, ИФН воздействует на клеточную поверхность и ядро, активируя или подавляя ряд генов, контролирует и регулирует гомеостаз [1, 6, 8, 23, 24].


Направленность основного влияния ИФН во многом зависит от индивидуальных особенностей организма, дозы и кратности введения ИФН [1, 5, 6, 23].


ИФНa2 вводят непосредственно внутрь опухоли или около опухолевого очага в дозе 1 500 000 МЕ через день, на курс – 13 500 000–15 000 000 МЕ (9–10 обкалываний). Повторные курсы иммунотерапии проводят спустя  8 нед. после проведения последней инъекции препарата, их может быть 2 и более. Метод малотравматичен и, как правило, удовлетворительно переносится пациентами. Побочные эффекты, в первую очередь гриппоподобный синдром, легко устраняются назначением жаропонижающих и нестероидных противовоспалительных средств. Иммунотерапия может быть использована при БКРК любой локализации, в том числе недоступной для других методов лечения. По окончании лечения опухоль может полностью регрессировать без следа или оставив вторичную гиперпигментацию с сохранением нормальной по толщине и рисунку кожи, либо формируется негрубый рубец, не приводящий к деформации (рис. 5, 6). К недостаткам метода можно отнести необходимость повторных визитов к врачу, в то время как криодеструкция, электрокоагуляция или хирургическая эксцизия могут осуществляться однократно [25]. Иммунотерапия малоэффективна при крупных (более 2 см) и склеродермоподобных и типа морфеа формах БКРК [1, 6].


Несмотря на значительный прогресс в современной онкотерапии в целом, до настоящего времени не утратила своего значения лучевая терапия. При ее использовании гибель опухолевых клеток происходит за счет повреждения хромосомного аппарата и торможения митотической активности пролиферирующих клеток. Непролиферирующие же клетки отличаются низкой радиочувствительностью и легко восстанавливают повреждения, давая рост новым клеткам. Повреждение злокачественных клеток в разных периодах жизненного цикла достигается фракционированием суммарной дозы облучения. В настоящее время применяют электронный пучок, близкофокусную рентгенотерапию, низковольтную или ортовольтную рентгенотерапию, гамма- и электронную терапию, имплантацию радиевых игл [11, 20, 22].


Лучевую терапию при лечении базалиом используют ограниченно из-за побочных эффектов и осложнений, она оправдана при невозможности хирургического иссечения опухоли у пожилых пациентов при наличии противопоказаний к другим методам лечения, нередко в качестве адъювантной терапии при глубоких инвазивных и метастатических раках кожи [11]. Эффективность метода зависит от клинического и гистологического вариантов опухоли, инвазивности процесса, а также от качества проводимой процедуры – равномерности облучения, централизации рентгеновского пучка, соблюдения правил абластики и др. [1, 3, 4, 6, 8]. При этом рецидивы первичных опухолей отмечают в 1,2–6,9% случаев, а рецидивных – в 14–48% случаев [1, 6]. Лучевая терапия малоэффективна при склерозирующих, кровоточащих язвенных формах опухолей и наличии рубцов, не назначается при первично-множественном БКРК, в том числе при синдроме Горлина–Гольтца.


Осложнениями лечения (в 20% случаев) являются развитие местных лучевых реакций кожи и конъюнктивы глаза, трофических язв, а также соматической патологии (головные боли, общая слабость, лейко-, лимфо-, тромбоцитопении) [1]. Кроме того, нарушение кровоснабжения кожи и мягких тканей под действием облучения ухудшает заживление ран, в связи с чем рецидивный БКРК после применения лучевой терапии очень сложно поддается хирургическому и другим методам лечения, затруднено проведение реконструктивных пластических операций [11].


Ограничивает ее применение и формирование не­удовлетворительного в косметическом отношении грубого, часто спаянного с подлежащими тканями рубца с явлениями гипо- или гиперпигментации.


Что касается химиотерапии (применения цитостатических препаратов), больным БКРК она, как правило, проводится в составе комбинированного (сочетание двух видов противоопухолевой терапии) или комплексного (сочетание трех ее видов) лечения строго индивидуально, с учетом особенностей опухолевого процесса, общего состояния организма, эффективности предшествующих курсов лечения и т.д.


Так, например, при лечении язвенного БКРК химиотерапия применяется в комбинации с криодеструкцией, ФДТ или лучевым лечением. При этом крио-, лазерное воздействие или лучевая терапия проводятся на завершающем этапе после использования лекарственного препарата, приводящего к уменьшению размеров и глубины инвазии опухоли, но не уничтожающего ее полностью [1, 6]. Эффективность такой терапии достаточно высока – 90–100% [1, 3, 11].


В настоящее время в дерматоонкологии используют цитостатический препарат проспидин, обладающий высокой эпидермотропной противоопухолевой активностью, иммуномодулирующим эффектом и малой токсичностью, поскольку он практически не оказывает угнетающего влияния на кроветворение [1, 6].



Показанием к назначению проспидинотерапии являются первично-множественный БКРК, в том числе при синдроме Горлина–Гольтца, наличие язвенных опухолей большого размера и с выраженной инвазией в подлежащие ткани, а также неэффективность предшествующих традиционных методов лечения. Проспидин можно вводить в мышцу, в вену или лимфотропно ежедневно или через день по 0,1 г до курсовой дозы 2,0–3,5 г. Осложнениями химиотерапии могут быть диспептические явления, анемия, тромбоцито-, лейко- и лимфопения, нефрит, алопеция [1, 6].


При множественном БКРК ряд зарубежных авторов [26] считают перспективным применение ароматических ретиноидов (неотигазон), хотя подчеркивают, что их использование ограничено в связи с необходимостью длительной терапии и наличием побочных эффектов. На рост и дифференцировку клеток ретиноиды влияют путем воздействия на экспрессию гена, стимулируют клеточно-опосредованную цитотоксичность и формирование антител к опухолевым антигенам. Важным направлением применения ретиноидов является профилактика развития опухолей (например, при синдроме Горлина–Гольтца).


В составе комплексного лечения или как монотерапию у пациентов с тяжелой соматической патологией, в том числе с нарушениями функции печени, почек, коагуляционных свойств крови [6], у пожилых больных и рецидивах базалиомы после близкофокусной рентгенотерапии, для лечения поверхностного БКРК с подлежащей хрящевой тканью [1] в настоящее время используют мази и текстильные носители с цитостатиками (5% 5-фторурацилом, 5–10% фторофуром, 30–50% проспидином) и местные антиопухолевые иммуномодуляторы, стимулирующие продукцию цитокинов (5% крем имиквимода) [1, 6]. Диспансерное наблюдение за пациентами после клинического излечения БКРК проводится в течение 5 лет, а при первично-множественном БКРК – пожизненно. При этом необходимо проводить не только дерматологическое, но и общеонкологическое обследование, учитывая значительное количество наблюдений сочетания такого типа поражений [1].


Следует отметить, что несмотря на значительный арсенал средств и неинвазивных методов, которыми располагают дерматоонкологи, и гораздо лучшие, чем при хирургических воздействиях косметические результаты лечения, ни один из инвазивных и неинвазивных способов лечения БКРК не способен надежно предотвращать рецидивы заболевания. Так, по данным литературы, рецидивы в первые 5 лет наблюдения после лечения первичных БКРК с локализацией на лице при применении лучевой терапии составили 7,5%, иммунотерапии – 5,2–12,5%, ФДТ – 4,5%, системной химиотерапии – 8,5–16,6% [1, 6, 18, 24]. Для профилактики и предотвращения развития рецидивов, а также устранения ряда осложнений после лечения используются вспомогательные поддерживающие методики иммунокоррекции, применяются ароматические ретиноиды (как правило, в малых дозах); возможно проведение косметической пластики дефектов и консервативное лечение рубцов, использование специального медицинского макияжа.


Список литературы находится в редакции