CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Иммунотерапия – путь к повышению эффективности основного лечения онкобольных
Ю.А. Гриневич, главный научный сотрудник Национального Института рака, докт. мед. наук, профессор

Неуклонный рост заболеваемости, связанной со злокачественными новообразованиями, обусловлен, с одной стороны, повышением содержания канцерогенных и коканцерогенных факторов в окружающей среде, а с другойснижением иммунологически обусловленной сопротивляемости населения к действию этих факторов, которое наблюдается практически во всех развитых странах и достаточно сильно выражено в Украине, особенно после аварии на Чернобыльской АЭС.

Возникновению опухоли предшествует и способствует ослабление надзора со стороны иммунной системы за антигенным постоянством внутренней среды организма, а в процессе опухолевого роста нередко развиваются механизмы, обеспечивающие «ускользание» опухолевых клеток от реализации такого надзора.



Украине на протяжении последних десятилетий сохраняется высокая летальность в течение первого года с момента установления диагноза и начала лечения (37-38%), а пятилетняя выживаемость не превышает 50%.

Очевидно, что снизить летальность до года и повысить выживаемость больных со злокачественными новообразованиями, применяя только основные методы лечения (хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию), становится практически нереальным. Это обусловлено прежде всего несвоевременной диагности­кой заболевания и традиционной тактикой лечения. Основные методы лечения направлены лишь на элиминацию опухоли, однако следует помнить, что ни один из этих методов не способен удалить из организма все опухолевые клетки. Сохраняются причины, вызвавшие опухоли и особенности жизнедеятельности организма, способствовавшие ее росту, поэтому больные, как правило, погибают от рецидивов и развития метастазов. С этой позиции так называемое радикальное удаление опухоли следует расценивать условно радикальным.

Вот почему добиться дальнейшего существенного повышения результативности основных методов лечения можно с помощью воздействий, направленных на устранение или нейтрализацию причин, вызвавших возникновение опухоли, либо на повышение противоопухолевой резистентности организма с целью нейтрализовать оставшиеся после основного лечения опухолевые клетки. К таким воздействиям следует прибегать по меньшей мере на протяжении первых  3 лет после элиминации опухолевой массы основными метода­ми лечения.

Оптимальный клинический эффект, оцениваемый прежде всего по продолжительности безрецидивного периода и выживаемости больных, может быть достигнут только при сочетании радикального противоопухолевого лечения и активного действия защитных сил организма. В связи с этим резко возрос интерес врачей-онкологов к препаратам, способным воздействовать на иммунную систему больного. Рынок предлагает большое количество лекарственных средств, пищевых добавок и просто пищевых продуктов, влияющих на иммунную систему, а следовательно, и на противоопухолевую резистентность организма. Практическому врачу зачастую трудно разобраться в огромном потоке информации и выбрать нужное средство, тем более что в настоящее время существует большая путаница в определениях, что такое иммунокорректор, иммуномодулятор, иммуностимулятор. Это необходимо учитывать, поскольку применение препарата не по назначению, без квалифицированного учета показаний и противопоказаний может повлечь за собой не столько повышение противоопухолевой резистентности организма больного, сколько активацию и размножение оставшихся после проведения основного лечения опухолевых клеток, в том числе и путем их «ускользания» от эффективного надзора со стороны иммунной системы.

Применение препаратов химической или биологической природы, обладающих направленной иммунотропной активностью, при проведении основного лечения больных со злокачественными новообразованиями в условиях на­рушенной иммунной системы, а также в период ремиссии для предупреждения рецидивов и развития метастазов и есть иммунотерапия.

Несмотря на множество трудностей и нерешенных вопросов, иммунотерапия имеет ряд преимуществ перед химио- и лучевой терапией. Этот вид лечения действует на клетки новообразований опосредованночерез активацию иммунной системы в целом и непосредственночерез активацию функций ее клеток-киллеров, не повреждая нормальные клетки организма. Эффект от применения иммунотерапевтических средств не зависит от фазы деления опухолевой клетки и не подчиняется линейной зависимости, как это происходит, например, при лучевой терапии. С другой стороны, стимуляцией иммунной системы в период проведения лучевой или химиотерапии можно достичь повышения чувствительности опухолевых клеток к этим методам основного лечения за счет усиления их пролиферации.

Вместе с тем возможности иммунотерапии ограничены. Считается, что нормально функционирующая иммунная система способна распознать и разрушить 105-106 инициированных (имеющих генетические нару­шения) или уже малигнизированных клеток. Превышение этого порога в организме опухоленосителя чревато развитием иммунологической толерантности с прогрессивным ростом новообразования. Вот почему иммунотерапия, как самостоятельный метод лечения, может быть эффективной только после удаления из организма основной массы опухолевых клеток, но при условии настолько сохраненной иммунокомпетентности больного, чтобы получить ответ этой системы на иммунотерапию.

Существуют следующие виды иммунотерапии: специ­фическаяинициирующая развитие специфических противоопухолевых иммунных реакций (так называемые противоопухолевые вакцины) и неспецифическая восстанавливающая нарушенные количественные и функциональные показатели иммунной системы и повышающая в результате этого противоопухолевую резистентность организма в целом. Адоптивная иммунотерапия достигается переносом иммунитета с помощью иммунокомпетентных клеток или «фактором переноса», выделенным из таких клеток.

Основным показанием к проведению неспецифической активной иммунотерапии пациентов со злокачественными новообразованиями является развитие у них иммунодефицита, который может либо предшествовать возникновению опухоли (спонтанные или приобретенные формы иммунодефицита), либо развиться вследствие самого опухолевого процесса или под влиянием реализации основных методов лечения (индуцированная форма). Эти нарушения расцениваются как вторичные иммунодефициты. В каждом конкретном случае может наблюдаться иммунодефицит одной из упомянутых форм или их сочетание.

Индуцированные формы вторичного иммунодефицита возникают в результате конкретных воздействий (лучевой или цитостатической терапии, применения кортикостероидов в высоких дозах, хирургического вмешательства) и развиваются вторично по отношению к основному заболеванию. Спонтанные формы вторичного иммунодефицита характеризуются, в отличие от приобретенных форм (например, СПИДа), отсутствием явной причины, вызвавшей нарушения в иммунной системе. Клинически спонтанный вторичный иммунодефицит проявляется хроническими, часто рецидивирующими и торпидно протекающими инфекционно-воспалительными процессами в отдельных органах и тканях. При этом воспалительные процессы могут быть обусловлены условно-патогенными микроорганизмами. Такие вялотекущие, трудно поддающиеся лечению процессы с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии вторичного иммунодефицита и не требуют лабораторной верификации.



Развитие вторичного иммунодефицита у больных с онкопатологией проявляется не только (а иногда и не столько) сдвигами количественных и функциональных показателей, характеризующих состояние иммунной системы, но и часто возникающими инфекционно-воспалительными процессами со всеми указанными признаками. При наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса пациенту нужно назначать неспецифическую активную иммунотерапию, даже в тех случаях, когда по данным иммунодиагностических исследований не удается выявить существенных отклонений в иммунологических показателях.

Традиционно вещества, влияющие на иммунную систему, делятся на три большие группы: иммуностимуляторы, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы.

Иммуностимуляторыэто средства, преимущественно усиливающие иммунный ответ. К ним относят лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической, физической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы в организме.

Иммунодепрессантысредства, подавляющие иммунный ответ. К ним относят лекарственные препараты, а также другие агенты физической, биологической или химической природы (кортикостероиды, рентгеноблучение и др.). Они находят свое применение при лечении больных системными опухолевыми заболеваниями.

Иммуномодуляторыэто лекарственные средства, обладающие выраженной иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах нормализуют функции иммунной системы. Для отнесения того или иного лекарственного препарата к группе иммуномодуляторов необходимо доказать его способность изменять иммунную реактивность: повышать сниженные или понижать повышенные (т.е. патологически измененные) показатели иммунной системы.

 Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (пирогенал, продигиозан, зимозан, пентоксил, бронхомунал, рибомунил, бластен, БЦЖ) служат преимущественно фагоциты: нейтрофильные гранулоциты, макрофаги. Характерной чертой препаратов этой группы является активация прежде всего факторов естественной  резистентностиклеток системы мононуклеарных фагоцитов; нейтрофильных гранулоцитов и НК-клеток, что способствует повышению их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Активация макрофагов усиливает синтез практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, вследствие чего повышается функциональная активность факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета, пропердиновой системы, системы комплемента, а также восстанавливаются иммунорегуляторные связи. Под влиянием этих препаратов может повышаться и противоопухолевая резистентность организма.

Основной клеткой-мишенью для препаратов тимического происхождения (тимоген, вилозен, тактивин, тималин) являются Т-лимфоциты. Тимические препараты влияют на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем экспрессии тета-антигена, усиления продукции ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, они обладают свойством индуцировать выработку в организме веществ с тимозиноподобной активностью, а также синтез фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферонов. Подобными свойствами обладают препараты, содержащие комплексы биологически активных веществ, полученных из различных органов и тканей (в том числе и эмбриональных) крупного рогатого скота, индукторы интерферона, некоторые гормоны. Так, тироксин, пролактин, окситоцин, соматотропный гормон (СТГ) вызывают «омоложение» центрального органа иммунной системы тимуса и, как следствие, усиление выработки его гормонов, а введение окситоцина в какой-то мере может заменять ИЛ-2 в культуре клеток селезенки мышей в отношении синтеза g-интерферона. Этот гормон обладает лимфокиноподобным действием и ингибирует синтез простагландинов (ПГЕ2).

Под влиянием иммуномодулятора в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы. Иммуномодулятор может оказывать избирательное действие на соответствующее звено иммунитета, но конечный эффект его влияния на иммунную систему всегда будет многогранным. Это связано c тем, что главными регуляторами иммунитета с последующим влиянием на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов (в том числе противоопухолевых) являются цитокины.

Особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным создание иммуномодуляторов с абсолютно селективным действием. Любой иммуномодулятор, влияющий преимущественно на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, в той или иной степени будет оказывать действие и на все другие компоненты иммунной системы, в том числе на формирующие противоопухолевые иммунные реакции. Это обусловлено общим принципом функционирования иммунной системы: любой антиген, селективно взаимодействуя со «своим» клоном клеток и вызывая развитие специфического иммунного ответа, всегда оказывает и сильное неспецифическое влияние на иммунную систему в целом.

Примером такого многогранного действия может быть отечественный препарат растительного происхождения Протфенолозид® (протефлазид), который содержит флавоноидные гликозиды, выделенные из диких злаков. Наряду с прямым противовирусным действием, под влиянием Протфенолозида® увеличивается продукция эндогенных интерферонов и некоторых других цитокинов с высокой биологической активностью. Также препарат обладает апоптозстимулирующим, антиоксидантным, детоксикационным и цитостатическим (в опытах in vivo наблюдалось торможение роста опухоли от 10-40%) действием. Использование этого препарата может оказаться особенно эффективным в комплексном лечении больных с раком шейки матки и других локализаций с поражением слизистой оболочки.

Возникают вопросы: какой из иммунотропных препаратов наиболее целесообразен для лечения больных со злокачественными новообразованиями, когда, как его применять и с какой целью?

Мы полагаем, что возможности и цели проведения иммунотерапии у больных с онкопатологией следует рассматривать с учетом периода их  лечения



Предоперационную или неоадъювантную иммунотерапию можно назначать не столько для повышения противоопухолевой резистентности организма, сколько в целях улучшения кроветворения, преодоления иммунодефицита, способствующего возникновению вялотекущих, трудно поддающихся терапии антибиотиками инфекций. Для активации иммунитета в этот период наиболее целесообразно применять средства, воздействующие на клетки системы мононуклеарных фагоцитов. Их следует назначать совместно с антибиотиками. В этих условиях антибиотик понижает функциональную активность бактерий, а иммуностимулятор повышает функциональную активность фагоцитарных и других клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма и, значит, профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Следует обратить внимание на необходимость профилактического применения антибиотиков до операции и продолжение лечения в течение 3-4 дней после нее. Пред­операционное и интраоперационное введение антибиотиков важно не только для поддержания их необходимой концентрации в зоне операции, но и в связи с тем, что под их влиянием повышается чувствительность бактерий для внутриклеточного разрушения при фагоцитозе. Если вводить антибиотики начинают спустя 6-12 часов после бактериального загрязнения, т.е. при появлении клинических признаков инфицирования, то они оказываются практически неэффективными. В целях профилактики антибиотики следует применять в полных дозах, поскольку из-за неудачно выбранных времени и дозы приема часто возникновение инфекции не предотвращается, а наоборотразвивается ее устойчивость к антибиотикам.

Важным является вопрос о применении иммунотропных препаратов в период проведения основного противоопухолевого лечения. При угнетении гемопоэза, выраженных признаках вторичного иммунодефицита, в том числе проявляющегося инфекционно-воспалительным процессом, назначают иммунотропные средства: иммуностимуляторы различной природы, колониестимулирующие факторы, цитокины. Однако нужно помнить, что неспецифические иммуностимуляторы могут активировать пролиферацию клеток не только в органах иммунной системы, но и в других органах, включая и опухолевую ткань. С другой стороны, при проведении лучевой или химиотерапии на фоне иммуноте­рапии может проявляться феномен радиосенсибилизации (радиомодификации) клеток (как бывает и при введении комплекса микроэлементов) либо потенцироваться противоопухолевое действие некоторых химиопрепаратов. Так, при применении флуоро­урацила совместно с левамизолом усиливается эффект противоопухолевого действия первого. Проведением курсов иммунотерапии в период противоопухолевого лечения больных в стационаре, особенно в сочетании с хирургическим удалением опухоли, и в первые 3 месяца после операции достигается снижение догодовой (с момента установле­ния диагноза и начала лечения) летальности и существенное увеличение выживаемости больных в отдаленные сроки.

Иммунотерапию в период ремиссии, наступившей после применения основных методов лечения с удалением опухоли, и особенно в первые 3 года после его проведения, следует рассматривать как неотъемлемую часть мероприятий, направленных на профилактику рецидивов и метастазов за счет повышения противо­опухолевой резистентности организма в целом.

Какие же требования предъявляются к проведению иммунотерапии в послеоперационный период? Прежде всего она должна проводиться только после удаления основной массы опухоли. Наиболее выраженное повышение противоопухолевой резистентности достигается, с одной стороны, при отсутствии в организме больного опухолевых клеток или наличии их лишь в минимальном количестве, с другойпри достаточно сохраненной функции иммунной системы и ее чувствительности к иммунопрепарату. Применяемые в этот период препараты должны обладать преимущественно иммуномодулирующим действием.

Наш опыт свидетельствует о том, что иммунотерапию в 1-й год после операции следует проводить курсами 15-20 дней 1 раз в 3 месяца, во 2-й и 3-й годы — 2 раза в год (в феврале или марте и ноябре или декабре). Такая тактика улучшает не только качество жизни, но и повышает пятилетнюю выживаемость больных на 20-50%, в зависимости от локализации опухоли. Поскольку нарушения иммунной системы, как правило, сопряжены с ухудшением общего состояния, психоэмоциональными расстройствами, приводящими к активации глюкокортикоидной функции коры надпочечников, а следовательно, к снижению эндокринной функции тимуса и противоопухолевой резистентности, необходим сочетанный прием иммунотропных препаратов и таких, которые нормализуют функции эндокринных желез, особенно глюкокортикоидную функцию коркового вещества надпочечников, тимуса, нервной системы, повышающие адаптационные возможности организма в целом.

Что касается специфической активной или адоптивной иммунотерапии, которая может быть эффективной в послеоперационный период при сохраненных функциях иммунной системы и в результате которой происходит формирование или перенос специфического иммунного ответа к опухолеассоциированным антигенам, то это должно быть предметом отдельного разговора.

В связи с особой сложностью функционирования иммунной системы при опухолевом росте необходимы максимально полный учет иммунологических параметров и их постоянный мониторинг в процессе лечения. Это обусловлено прежде всего возможной двойственностью последствий активного вмешательства в работу иммунной системы с помощью современных фармакологических препаратов и средств биотерапии. При квалифицированном назначении, соответственно строгим показаниям, иммунотерапия может способствовать существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения, при некомпетентном использованииобернуться активацией опухолевого роста и распространением процесса. Главные условия успеха иммунотерапии при этой патологиитщательный, кропотливый труд высококвалифицированного профессионала и использование современных методов лабораторной диагностики, что поз­волит достигать дальнейшего повышения эффективности лечения больных со злокачественными новообразованиями, оцениваемую по их пятилетней выживаемости.

Таким образом, становится очевидным, что сегодня онколог без хорошего знания иммунологии совершенней быть не может.