CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Эффективность применения различных режимов химиотерапии темозоломидом у пациентов со злокачественными глиальными опухолями головного мозга
А.Я. Главацкий1, К.А. Кардаш2 1ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины»

В последние годы накоплен достаточный клинический опыт использования новых противоопухолевых агентов, которые в значительной мере соответствуют требованиям (проницаемость через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), липофильность и т.д.), предъявляемым к препаратам для лечения злокачественных глиальных опухолей головного мозга (ЗГОГМ) [1, 2]. Прежде всего это относится к алкилирующему препарату второго поколения, принадлежащему к классу имидазотетразиновтемозоломиду (TMZ). На сегодняшний день насчитывается более двух тысяч научных публикаций, посвященных TMZ, проведены и проводятся десятки международных кооперированных исследований по изу­чению его эффективности при глиомах мозга. Он легко проникает через ГЭБ и накапливается в тканях опухоли в концентрациях, достаточных для реализации его противоопухолевой активности [3, 4].

За эти годы апробировались и продолжают изучаться следующие режимы применения TMZ: 75 мг/м2 на фоне лучевой терапии: непрерывно и с перерывом между циклами облучения с переходом на последующий регламентирующий протокол; два пятидневных цикла в дозе 150-200 мг/м2 соответственно двум этапам лучевой терапии с переходом на последующий регламентирующий протокол; 75 мг/м2 в течение 3 недель с семидневным перерывом (пролонгированный курс); 75 мг/м2  в течение 14 дней с семидневным интервалом; пятидневный курсовой прием в стандартных дозах (200 мг/м2)  с 23-дневным перерывом в адъювантном режиме; пятидневный курсовой прием в стандартных дозах  (150 мг/м2) с 23-дневным перерывом в адъювантном режиме; «облегченный» курсовой прием (при возникновении «допустимых» тромбоцитопении и нейтропении) – 100 мг/м2.

Особый интерес представляют исследования по применению TMZ в сочетании с лучевой терапией [5, 6]. Показано, что TMZ в 2,5-3 раза увеличивает гибель опухолевых клеток под воздействием лучевой терапии, элиминирует опухолевые элементы, находящиеся вне зоны облучения, повышает радиочувствительность опухолевых клеток. То есть TMZ является прямым радиосенсибилизатором, усиливающим эффективность лучевой терапии.

Полученные результаты инициировали проведение рандомизированных многоцентровых исследований по изучению TMZ в сочетании с лучевой терапией в качестве первой линии терапии при мультиформных глиобластомах. Эти исследования начаты в 2002 году и продолжаются по сегодняшний день. С позиции доказательной медицины они свидетельствуют о безусловных преимуществах конкомитантного режима применения TMZ [7-9].

Тем не менее в клинической практике мы часто сталкиваемся со случаями нарушения общеизвестного протокола назначения TMZ, которые в основном сводятся к занижению расчетной дозы препарата и изменению режима его применения. Эти ничем не обоснованные тенденции побудили авторов к проведению сравнительной оценки различных режимов химиотерапии TMZ ЗГОГМ на собственном клиническом опыте.

Цель исследования: проанализировать результаты лечения ЗГОГМ в зависимости от различных режимов применения TMZ; оценить общую и безрецидивную выживаемость и факторы, влияющие на них (методика КапланаМейера, регрессия Кокса).

Стратификация материала проведена по степени анаплазии опухоли, первичным и рецидивным глиомам, объему хирургического вмешательства.

 

Материалы и методы

Работа основана на анализе 121 случая ЗГОГМ, которым в комбинированном лечении назначался TMZ в различных режимах

Отбор больных проводился по следующим критериям:

1. Наличие у больного злокачественной глиомы супратенториальной локализации.

2. Для каждого случая известно начало наблюдения.











3. Для каждого случая известен конец наблюдения, а такжеумер больной или выбыл (пациенты, которые умерли от причин, не связанных с заболеванием, которое изучается, а также больные, которые по каким-то причинам выбыли из исследованиясчитались выбывшими).

4. Отсутствие у больных острой соматической патологии, которая ограничивала выбор метода лечения изучаемого заболевания.

5. Больной был выписан из стационара ИНХ с результатом лечения: улучшение, без изменений, умер, а не переведен в другое лечебное заведение для проведения лечения осложнений, не связанных с основным заболеванием, что также ограничивало выбор метода лечения злокачественной глиомы.

6. Выбор пациентов для исследования проводился в результате случайного отбора.

Мужчин было 46%, женщин – 54%. Средний возраст больных составлял 43,8 лет. Соотношение мужчин к женщинам – 0,86. Наибольшее количество больных составляла возрастная группа от 30 до 50 лет.

Учитывая, что исследование было завершено до наступления исхода у всех больных, мы получили неполные данные выживаемости, требующие цензурирования. Для учета выбывания (цензурирования) при построении таблиц выживания мы использовали моментный метод КапланаМейера:

S(t)=П(1-dti / nti),

где  tвремяtiопределенный  момент времени; S(t) – выживание больных на момент времени tdtiколичество умерших на момент ti; nti число больных, наблюдавшихся на момент   ti ; (1-dti / nti) – доля пациентов, переживших момент ti;   Псимвол произведения, который обозначает, что надо перемножить значения (1-dti / nti) для всех моментов, если произошла хотя бы одна смерть.

Проведение лучевой терапии, как правило, начинали через 2-4 недели после хирургического вмешательства. В большинстве случаев использовался режим традиционного фракционирования с разовой дозой 2 Гр и суммарной очаговой дозой 50-60 Гр. Лучевая терапия проводилась на гамма-терапевтических аппаратах «Тератрон 780С», «Агат-Ри «Рокус-М», а у части больных (41 случай) на линейных ускорителях Varian, Trilogy

Изучены три наиболее часто применяемых на практике режима ХТ TMZ: конкомитантный (75 мг/м2 на фоне лучевой терапии: непрерывно и с перерывом между циклами облучения с переходом на последующий регламентирующий протокол), пятидневный на фоне лучевой терапии (ЛТ) (два пятидневных цикла в дозе 150-200 мг/м2 соответственно двум этапам лучевой терапии с переходом на последующий регламентирующий протокол) и адъювантный (пятидневный курсовой прием с 23-дневным перерывом в адъювантном режиме в стандартных дозах (200 мг/м2)) (табл. 1). 

По большинству основных показателей (пол, возраст, гистологический субтип глиом и степень их злокачественности, локализация и сторона поражения, радикальность удаления опухоли) группы больных между собой статистически значимо не различались.

В наших  наблюдениях преобладали глиобластомы – 68,6% (83 случая). Из них 48 пациентов получили TMZ в  конкомитантном режиме, 18 – в пятидневном на фоне ЛТ и 17 – в адъювантном. При глиомах ІІІ степени анаплазии (ст. ан.) – 22, 7 и 9 соответственно.

 

Результаты и их обсуждение

Проанализирована средняя продолжительность жизни (СПЖ) и медиана общей выживаемости (Ме) при различных режимах применения TMZ во всей исследуемой выборке (n=121).

СПЖ в зависимости от режима ХТ при глиомах ІІІ и ІV ст.ан. при конкомитантном применении TMZ составила 44,8±4,23 мес. (95% доверительный интервал (ДИ) 36,5-53,1 мес.), превышая таковую при пятидневном на фоне ЛТ (39,6±7,7 мес., 95% ДИ 24,6-54,7), но статистически не отличалась от СПЖ при адъювантном режиме (45,6±4,0 мес., 95% ДИ 36,3-49,5 мес.). В пользу конкомитантного режима применения TMZ более наглядно свидетельствуют показатели медианы выживаемости. Показатель Ме при конкомитантном режиме превышает показатели при двух других в 1,6 раза (табл. 2, рис. 1).

Безусловно, степень злокачественности опухоли значимо влияла на показатели общей выживаемости. Общая СПЖ (при всех режимах TMZ)  при глиомах ІІІ ст.ан. составила 50,9±6,02 мес., 95% ДИ 39,1-62,7 мес., тогда как при глиомах IV ст.ан. – 23,5±1,52 мес., 95% ДИ 20,5-26,5 мес. Показатели СПЖ при различной степени анаплазии опухоли имели свои особенности в зависимости от режима применения TMZ. Так, СПЖ при конкомитантном режиме в случае глиом ІІІ ст. ан. почти в 2 раза превышала СПЖ при пятидневном (54,0±5,90 мес., 95% ДИ 42,4-65,6 мес. и 28,3±10,65 мес., 95% ДИ 7,4-49,2 мес. соответственно), в то время как при адъювантном режиме статистически значимого различия не было (46,1±10,81 мес., 95% ДИ 25,0-62,7 мес.).  При IV ст.ан., в отличие от ІІІ ст.ан., показатели СПЖ при конкомитантном и пятидневном режимах не различались между собой: 25,8±2,14 мес., 95% ДИ 21,6-30,0 мес. и 25,5±3,40, 95% ДИ 18,8-32,2 мес. соответственно. Показатель СПЖ при адъювантном режиме был статистически значимо ниже: 14,8±1,25 мес., 95% ДИ 12,4-17,3 мес





При анализе медианы общей выживаемости установлено, что общая медиана в подгруппе глиом ІІІ ст.ан. в  2 раза превышала таковую в подгруппе глиом IV ст. ан.,  составляя 41,0±9,43 мес., 95% ДИ 22,5-59,5 мес. и 21,0±2,28 мес., 95% ДИ 16,5-25,5 мес. Конкомитантный режим применения  TMZ обеспечивал наивысшие показатели Ме независимо от степени анаплазии опухоли (табл. 3, рис. 2).

Помимо общей выживаемости пациентов, мы оценили и такой критерий, как продолжительность безрецидивного периода (БРП), что более объективно отражает эффективность проведенного комбинированного лечения глиом. Как правило, длительность БРП связана с высоким качеством жизни пациента, в то время как общая выживаемость включает и периоды суби декомпенсации при продолженном росте опухоли.

Показатели СПЖ и медианы БРП при глиомах ІІІ ст. ан., независимо от режима применения ХТ, так же, как и при общей выживаемости, были значительно выше по сравнению с глиобластомами (глиомами IV ст. ан.).  Конкомитантный режим применения TMZ также обеспечивал наивысшие показатели БРП по сравнению с другими режимами его назначения (табл. 4). Особенно показательна большая эффективность конкомитантной ХТ, независимо от степени анаплазии высокозлокачественных глиом, при анализе медианы БРП (табл. 4, рис. 3).

Нам представилась возможность проанализировать результаты комбинированного лечения и при назначении TMZ в различных режимах при первичных ЗГОГМ ІІІ и  ІV ст. ан. (97 наблюдений) и в случае их рецидивирования (24 наблюдения). Отмечена та же закономерностьнаибольший  лечебный эффект достигался при конкомитантной химиотерапии (табл. 5). Эффективность химиотерапии при этом, независимо от режима применения TMZ, была выше при первичных ЗГОГМ, хотя для окончательного подтверждения этого вывода необходимо большее количество наблюдений рецидивных глиом, о чем наглядно свидетельствуют результаты, полученные при использовании методики КапланаМейера (рис. 4Б). 

Эффективность конкомитантного режима ХТ TMZ у больных со злокачественными глиомами подтверждается по показателям общей выживаемости в многофакторном регрессионном анализе Кокса (рис. 5).

 

Выводы

В результате проведенных исследований показана большая эффективность конкомитантного режима проведения химиотерапии темозоломидом при злокачественных глиомах по сравнению с другими режимами его применения.

Статистически достоверная разница получена при оценке медианы общей и безрецидивной выживаемости при глиомах как ІІІ, так и IV ст. анаплазии.

При глиомах ІІІ ст. анаплазии режим адъювантной химиотерапии может быть альтернативой  конкомитантному, о чем свидетельствуют показатели средняя продолжительность жизни.

 

 Литература 

1. Глиомы головного мозга (современное состояние проблемы и пути дальнейших поисков) / [Ю.А. Зозуля, И.Г. Васильева, А.Я. Главацкий и др.];  Под ред. Ю.А. Зозули. – К.: УИПК «ЕксОб», 2007. – 630 c.     

2. Analysis and response to chemotherapy and radiotherapy in newly diagnosed malignant glioma (153 patients) / A. Butrim,  O. Kozak, V. Novopashinnaya [et al.] // Material of conference «Perspectives in central nervous system malignancies (PCNSM 4)» (Berlin, 28–29 March 2008). – Berlin, 2008. – P.104.

3. Nieder C. Combined modality treatment of glioblastoma multiforme: the role of temozolomide / C. Nieder, M. Adam,  A. L. Grosu // Rev Recent Clin Trials. – 2006. – Vol. 1, N 1. – P. 43-51.

4. Canadian recommendations for the treatment of recurrent or progressive glioblastoma multiforme / J. C. Easaw,  W. P. Mason, J. Perry [et al.] // Current Oncology. – 2011. –  Vol. 18, N. 3. – P. 126-136.

5. Radiotherapy and Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma: Recursive Partitioning Analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 Phase III Randomized Trial /  R.-O. Mirimanoff, T. Gorlia, W. Mason [et al.] // JCO. – 2006. – Vol. 24. N 16. – P. 2563-2569.

6. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / R. Stupp, W.P. Mason,  M. J. van den Bent [et al.] // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 352, N. 10. – P. 987-996.

7. Stupp R. Malignant glioma: ESMO Clinical Recommendations  for diagnosis, treatment and follow-up / R. Stupp, F. Roila // Ann Oncol. – 2009. – Vol. 20, suppl 4. – P. iv126-iv128.

8. Accelerated Hypofractionated Intensity-Modulated Radiotherapy With Concurrent and Adjuvant Temozolomide  for Patients With Glioblastoma Multiforme: A Safety and Efficacy Analysis / V. Panet-Raymond,  L. Souhami, D. Roberge [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 2009. – Vol. 73,  N. 2. – P. 473-478. 

9. Survival of patients with newly diagnosed glioblastoma treated with radiation and temozolomide in research studies in the Unated States. S.A. Grossman, X. Ye, S. Piantadosi [et al]: Clin Cancer Res. –  2010. – Vol. 16. – P. 2443-2449.