CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Иммуноглобулинотерапия в неврологии
Д.В. Мальцев Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

На сегодняшний день в/в иммуноглобулинотерапия является иммунотерапевтическим подходом с наибольшей доказательной базой. Прошло сравнительно немного времени с 1982 года, когда в/в иммуноглобулин (ВИГ) впервые был одобрен для применения при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре в качестве средства базисной терапии, как перечень показаний к использованию этого препарата стремительно расширился, захватив и ряд неврологических показаний. На данный момент ВИГ используется в качестве терапии первой линии при синдроме Гийена–Барре (GBS), хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии (CIDP), мультифокальной моторной нейропатии (MMN) и дерматомиозите (DM). Препарат может применяться также при болезнях нейротрансмиссии, рассеянном склерозе (MS) и редких неврологических расстройствах у взрослых и детей, включая энцефалит Расмуссена (RE), синдром запертого человека (SPS) и синдром постполиомиелита (PPS). Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты рассматриваются как основные в терапевтическом действии препаратов иммуноглобулинов в неврологии [6, 20, 26, 115, 134, 184]. Интригующими являются данные о ремиелинизирующем, нейропротекторном и протиповоэпилептическом влиянии в/в иммуноглобулина [13, 14, 33, 120, 149, 150]. В этой статье рассмотрена доступная литература по использованию ВИГ при лечении неврологических болезней с учетом материалов Европейской федерации неврологических обществ (EFNS).


Синдром ГийенаБарре 

Предложенная аутоиммунная этиология синдрома ГийенаБарре привела к внедрению иммунотерапии. До еe введения 10% пациентов умирали, а у 20% развивались серьезные физические недостатки [180]. Обмен плазмы, или плазмаферез (PE), был представлен как эффективный метод лечения в 1978 году. Существенные преимущества такой терапии продемонстрированы в рандомизированном исследовании, результаты которого опубликованы в 1985 году [24, 155]. Этот терапевтический подход стал «золотым» стандартом по сравнению с другими методами лечения [36]. Внутривенный иммуноглобулин был предложен для лечения GBS в 1988 году [99].  А уже в 1992 первое рандомизированное исследование, сравнивающее ВИГ и PE, показало сходные эффекты терапии [165]. В пяти последующих исследованиях, включающих 582 участника, улучшение по шкале степени инвалидности при применении ВИГ было аналогично таковому при РЕ (WMD 20,02;  95 % ДИ 20,25-0,20) [25, 47, 128, 132, 165]. Эффективность ВИГ показали у пациентов с GBS, которые были не в состоянии ходить без посторонней помощи (оценка инвалидности GBS>3), при их назначении в течение 2 недель после появления первых симптомов мышечной слабости. Результаты исследований показывают, что PE эффективен при применении у пациентов с менее тяжелым течением [136] и у пациентов, которые начинают лечение в течение первых 4 недель от начала болезни [155]. Эффективность при отсроченном назначении не была исследована в работах по лечению иммуноглобулином. Хотя PE более часто прекращался из-за побочных эффектов, по другим результатам значительной разницы между ВИГ и PE не было [128]. В одном исследовании, сравнивающим только PE с PE, сопровождаемым ВИГ, у 128 пациентов, проходивших комбинированную терапию, не отмечалось достоверного дополнительного преимущества после 4 недель лечения по сравнению со 121 пациентом, которым проводили только PE [132].  У детей, которые, возможно, имеют лучший прогноз GBS, чем взрослые, ограниченные данные трех открытых исследований показывают, что ВИГ ускоряет восстановление по сравнению с одной только поддерживающей терапией [73, 100, 178]. Это заключение поддерживается результатами наблюдательного исследования хорошего качества [91]. В недавнем исследовании сообщалось о возможном незначительном кратковременном преимуществе комбинированного введения внутривенного метилпреднизолона в высокой дозе и ВИГ [167]. Значение этих результатов широко обсуждалось [83]. Сравнение ВИГ и PE не показало разницы в долгосрочных результатах. Ни ВИГ, ни PE, ни любое другое лечение достоверно не снижают летальности, которая варьирует от 5 до 15% по результатам популяционных исследований [85]. По дозировке ВИГ доступна ограниченная информация. Обычно препарат вводится в режиме 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней. Во французском испытании введение препарата на протяжении  3 дней по 0,4 г/кг в сутки было немного, но недостоверно, менее эффективным, чем 6 дней по 0,4 г/кг в день [136]. В ретроспективных исследованиях пациенты с антителами к ганглиозидам Gm1 или Gm1b, получавшие ВИГ, восстанавливались быстрее, чем пациенты, которым проводился PE [90, 102, 183].  Не существует доказательств преимущества назначения ВИГ в дозе 2 г/кг за 2 или 5 дней. Существует несколько признаков того, что введение препарата за 2 дня может привести к большей доле пациентов с рецидивом болезни [100]. Также недостает информации о том, как лечить пациентов, которые не реагируют на ВИГ или PE. Обычной практикой для пациентов с рецидивом, поначалу ответивших стабилизацией или регрессом клиники, является повторное назначение ВИГ в дозе 2 г/кг на протяжении 2-5 дней или PE. Есть некоторые данные, указывающие на то, что при рецидиве через 9 недель у пациента, скорее всего, был острый дебют CIDP, а не GBS [140]. В некоторых центрах пациентов лечат повторно, если не удается добиться улучшения через 2 или 3 недели, но доказательств легитимности этой практики недостаточно [86]. Необходимо ли пациентам с легкой формой GBS (способным передвигаться без посторонней помощи) или синдромом МиллераФишера назначать ВИГпока точно неизвестно. Нет также доказательств того, что второй курс ВИГ приводит к восстановлению неврологических функций у больных, проявивших устойчивость к первому курсу терапии. Тем не менее,  A. Chaudhary и др. описали синдром МиллераФишера у 45‑летней женщины, который имитировал острый сфеноидит и полностью разрешился на фоне применения ВИГ. K. Shinoda и др. привели данные истории болезни 26-летней пациентки с одномоментным развитием синдрома Фишера и фаринго-цервико-брахиальной формы синдрома ГийенаБарре, у которой отмечались антитела к ганглиозидам GT1a и GQ1b, а также  галактоцереброзидам. ВИГ был эффективен по отношению к устранению офтальмоплегии и атаксии, но не влиял на двусторонний парез лицевых нервов и слабость брахиальной мускулатуры, поэтому был добавлен в/в метилпреднизолон, который помог разрешить оставшиеся симптомы.



Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия 

Было выполнено семь исследований по типу случай-контроль (RCT) по применению ВИГ при CIDP, включающих 284 пациента, на основании чего был создан кокрановский систематический обзор [49, 77, 87, 116, 156, 170, 171]. Четыре RCTs сравнили дозу 2 г/кг ВИГ [77, 88, 116, 156, 171] на протяжении  2 или 5 дней с плацебо, одноВИГ с 6-недельным курсом перорального преднизолона в дозе от 60 до 10 мг ежедневно [87], и еще одноВИГ в дозе 1,8 г/кг курсом 6 недель с PE, выполняемым дважды в неделю в течение 3 недель, а затем один раз в 7 дней в течение еще 3 недель [49]. Исследования показали отличающиеся результаты, что затрудняет выработку обобщенных рекомендаций. Метаанализ пяти плацебо-контролируемых исследований, включающих 232 пациента, показал, что ВИГ приводит к достоверному устранению признаков инвалидности на срок 2-6 недель с относительной выгодой на уровне 2,0 (95% ДИ 1,48‑2,71; признак класса I) [170]. Два пересекающихся испытания, сравнивающие PE с ВИГ и преднизолон с ВИГ, не показали достоверных отличий в кратковременной перспективе, но выборки были слишком малыми для установления эквивалентности [170].  У обоих испытаний были также другие методологические проблемы. Однако существует много наблюдательных исследований, сообщающих о благоприятном воздействии кортикостероидов, кроме случаев чисто моторной CIDP, при которой эти препараты оказывают неблагоприятное воздействие (достоверность III и IV уровня) [48, 84]. Нет доказательств, касающихся преимуществ различных лечебных подходов при CIDP, кроме тяжелых двигательных форм [84]. Долгосрочные эффекты терапии оценивались в самом большом испытании, в котором участвовало 117 пациентов [88]. Начальная доза ВИГ составляла 2 г/кг, затем переходили на поддерживающую дозу 1 г/кг каждые 3 недели. После 24 недель лечения основное изменение начальной инвалидности составило 1,1 (SD 1,8) в группе лечения ВИГ и всего 0,3 (SD 1,3) в группе плацебо (разница взвешенной средней величины 0,8; 95% ДИ 1,37-0,23). Во второй части исследования, после того, как пациенты были повторно рандомизированы по ВИГ и плацебо, также был установлен подобный эффект. Длительное открытое проспективное исследование, включающее 84 пациентов с CIDP, получавших ВИГ, продемонстрировало достижение ремиссии в большинстве случаев. Семьдесят три пациента (87%) нуждались, по крайней мере, в двух курсах терапии. Средняя длительность ремиссии составила 2,1 года, однако 10% пациентов нуждались в ВИГ на протяжении более 8,7 лет [166]. Совсем недавно E. Nobile-Orazio и др. провели исследование терапии при помощи ВИГ и метилпреднизолона при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. 24 пациента получали ВИГ в дозе 0,5 г/кг на протяжении 5 дней, а 21 — внутривенный метилпреднизолон в дозе 0,5 г/сутки  4 дня. Курсы терапии повторялись ежемесячно на протяжении полугода. Убедительно продемонстрированы преимущества, связанные с применением ВИГ. Препарат оказался эффективнее и безопаснее, нежели метилпреднизолон. Единственным преимуществом стероида являлась более низкая стои­мость лечения.



Многоочаговая моторная нейропатия

Для людей с MMN существует мало эффективных методов лечения. MMN обычно не отвечает на стероиды или PE, и у пациентов может отмечаться ухудшение состояния при прохождении лечения [28, 34, 124, 163]. Эффективность ВИГ была продемонстрирована многими открытыми неконтролируемыми исследованиями; в 94 сообщениях о клинических случаях (487 пациентов с MMN), опубликованных в промежутке между 1990 и 2004 годами, уменьшение симптомов мышечной слабости было отмечено в 81% случаев, а купирование признаков инвалидностив74 % (доказательный уровень IV) [169]. Были выполнены четыре RCTs, посвященные ВИГ при MMN [16, 60, 106, 162]. Эти исследования охватывают 45 пациентов. Тридцати четырем пациентам рандомизировано назначили ВИГ или плацебо, на основании чего был получен кокрановский систематический обзор [169]. Показана тенденция к выздоровлению под влиянием ВИГ, которая, однако, не была выраженной (P=0,08). ВИГ превосходил плацебо в стимулировании нарастания мышечной силы, и этот эффект был значительным (P=0,0005; NNT 1,4; 95% ДИ 1,1-1,8) (уровень доказательности I). Поскольку слабостьединственный определяющий фактор инвалидности при MMN, следует ожидать, что у тех пациентов, чья мышечная сила нарастает под воздействием ВИГ, инвалидность будет устранена. Повышенная концентрация антител против Gm1 и выявленные блоки проведения коррелируют с полжительной реакцией на ВИГ (уровень доказательности IV) [164]. Приблизительно у трети пациентов на фоне ВИГ достигается длительная ремиссия (>12 месяцев); половина пациентов нуждается в повторных курсах ВИГ, а половина из нихв дополнительном иммунодепрессивном лечении [107]. Эффект ВИГ снижается во время длительного лечения, даже при увеличении дозы, вероятно, из-за продолжающейся аксональной дегенерации [154, 161]. Однако в одном ретроспективном исследовании при лечении препаратами ВИГ в высокой дозе (1,6-2,0 г/кг на протяжении 4-5 дней) вызванная реиннервация сокращала число блоков проведения и предотвращала аксональную дегенерацию у 10 пациентов с MMN в течение 12 лет [176].

Парапротеинемическая  демиелинизирующая нейропатия

Парапротеинемия, также известная как моноклональная гаммапатия, характеризуется наличием в крови патологического иммуноглобулина (М-белка), вырабатываемого клетками костного мозга. Различные типы иммуноглобулинов относятся соответственно классу тяжелой цепи к IgG, IgA или IgM. Доброкачественные парапротеинемии упоминаются как моноклональные гаммапатии неопределенного значения (MGUS). Парапротеины обнаруживаются у 10% пациентов с периферической нейропатией, которая не является вторичной [96]. Приблизительно у 60% пациентов с MGUS-связанной нейропатией парапротеин принадлежит к подклассу IgM [104]. Почти у 50% пациентов, у которых имеет место IgM-положительная MGUS с картиной периферической нейропатии, М-белок направлен против миелин-ассоциированного гликопротеина [126]. Наиболее распространенный тип IgM-ассоциированой MGUS является дистальной симметрической демиелинизирующей нейропатией. У пациентов с IgG- или IgA-парапротеинемическими нейропатиями обычно отмечается и проксимальная и дистальная слабость, а также сенсорное повреждение, что создает трудности для дифференциальной диагностики с CIDP. Были выполнены два рандомизированных плацебо-контролируемых пересекающихся исследования с использованием ВИГ, охватывающие 33 пациентов с IgM-опосредованной парапротеинемической демиелинизирующей нейропатией [34, 44] (класс II). Третье рандомизированное исследование было открытым параллельным групповым испытанием с участием 20 пациентов, в котором сравнили ВИГ и рекомбинантный a-интерферон [114] (класс II). Результаты этих испытаний были обобщены в кокрановском обзоре [110], согласно которому ВИГ относительно безопасен и обеспечивает положительный клинический эффект в краткосрочной перспективе. Существует шесть исследований IV класса по ВИГ при парапротеинемической полинейропатии [37, 50, 69, 71, 105, 127], охватывающих 56 пациентов. Из них у 26 больных отмечалось улучшение неврологических функций с достоверным расширением повседневной активности. В ранней директиве EFNS использование ВИГ при IgM-опосредованной парапротеинемической демиелинизирующей нейропатии рекомендовалось только у больных с глубокой инвалидностью или прогрессирующим ухудшением состояния [76]. Контролируемые исследования не проводились при IgG- или IgA-опосредованных парапротеинемических нейропатиях. Есть один ретроспективный обзор 20 пациентов с IgG-ассоциированной MGUS; положительная реакция на ВИГ отмечалась у восьми из них [70] (класс IV). Открытое проспективное испытание ВИГ показало клиническое выздоровление двух из четырех пациентов с IgG-опосредованной MGUS [105] (класс IV). В обзоре, который включал 124 пациента с IgG-ассоциированной MGUS, в 81% случаев в группе пациентов с преимущественно демиелинизирующей нейропатией (n=67) отмечалась положительная реакция на те же самые иммунотерапевтические вмешательства, что и при CIDP (включая ВИГ) по сравнению с 20% из группы с аксональной нейропатией [125] (класс IV). В кокрановском обзоре заявляется, что наблюдательные или открытые данные об испытаниях ограниченно поддерживают использование иммунотерапии, включая ВИГ, у больных с IgG- и IgA-опосредованными парапротеинемическими нейропатиями [8]. В ранней директиве EFNS содержится заключение, что эффективность ВИГ при IgG- или IgA-ассоциированной MGUS не соответствует таковой при CIDP без парапротеинов [76].



Паранеопластические синдромы

Из-за редкости иммуноопосредованных паранеопластических синдромов проведено очень мало проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности ВИГ. Паранеопластические синдромы, затрагивающие периферическую нервную систему, такие как миастенический синдром Ламберта-Итона (LEMS) и нейромиотония, как полагают, отвечают лучше всего на иммуносупрессивное лечение. Однако существует один отчет, показывающий полезный, но краткосрочный эффект ВИГ на мышечную силу при LEMS (уровень доказательности II) [17]. В недавнем кокрановском обзоре имеется заключение, что ограниченные данные одного плацебо-контролируемого исследования продемонстрировали восстановление мышечной силы после введения ВИГ [111]. Реакция на ВИГ со стороны мышечной силы не отличается при паранеопластической и непаранеопластической формах LEMS. Только в одном клиническом сообщении описано благоприятное воздействие ВИГ у пациента с нейромиотонией [7]; в другой публикации продемонстрировано ухудшение после терапии ВИГ [89]. Симптомы паранеопластического синдрома опсоклонус-атаксии у педиатрических больных с нейробластомой уменьшились на фоне приема ВИГ, но данных относительно долгосрочной выгоды от такого лечения недостаточно (уровень доказательности IV) [121]. У взрослых пациентов реакция является менее выраженной, хотя ВИГ ускоряет восстановление (уровень доказательности IV) [21]. Доказательств эффективности ВИГ при паранеопластической мозжечковой дегенерации, лимбическом энцефалите и сенсорной нейропатии недостаточно. В ранее опубликованных отчетах сообщалось о лечении пациентов при помощи комбинации иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов, включая ВИГ, со слабым положительным эффектом (уровень доказательности IV) [95].

Воспалительные миопатии

Испытания ВИГ проводились при трех формах воспалительной миопатии: дерматомиозите, полимиозите и спорадическом миозите с тельцами включений (IBM).

Дерматомиозит. Проведено одно RCTs, одно не-RCTs, один ретроспективный обзор клинических случаев и опубликовано четыре клинических сообщения, касающихся оценки эффективности ВИГ при дерматомиозите. Одно трехмесячное рандомизированное пересекающееся испытание сравнило ВИГ и преднизон c плацебо и преднизоном у 15 устойчивых к терапии пациентов [42]. У больных, принимающих ВИГ, значительно улучшились показатели по шкале симптомов (p=0,035) и модифицированной шкале MRC (p=0,018) (уровень доказательности II). В одном ретроспективном обзоре историй болезни [9] и двух сообщениях о серии клинических случаев [142, 158] был испробован ВИГ как дополнительная терапия (уровень доказательности III). В 82% случаев отмечалось клиническое улучшение. Одно нерандомизированное исследование и одно описание серии случаев были посвящены терапии ВИГ пациентов с дерматомиозитом или полимиозитом [32, 46]. Результаты двух испытаний были положительными, но, поскольку две нозологии были объединены, эффективность у пациентов с дерматомиозитом трудно точно установить (уровень доказательности IV). Недавно N. Miyasaka и др. выполнили двойное слепое плацебо-контролируемое испытание ВИГ при дерматомиозите и полимиозите, проявляющих резистентность к рутинно применяемым стероидам (n=26).  Использовали новую форму препарата с добавлением полиэтиленгликоля, которая продемонстрировала такую же эффективность и безопасность, что и обычные препараты ВИГ. Также C.G. Lam и др. провели ретроспективное контролируемое когортное исследование, посвященное иммуноглобулинотерапии при ювенильном дерматомиозите (n=78). Показано, что ВИГ эффективен для купирования основных симптомов болезни, особенно у пациентов с резистентностью к стероидам.

Миозит с тельцами включений. Опубликованы результаты трех RCTs с небольшим количеством участников. Два из них были пересекающимися испытаниями, сравнивающими ВИГ и плацебо у 19 пациентов [45] и 22 пациентов [177] (уровень доказательности II). Результат был отрицательным, даже если регистрировались некоторые отдельные положительные эффекты. В одном RCTs ВИГ плюс преднизон сравненивали с преднизоном плюс плацебо у 35 пациентов [43] (уровень доказательности II). Также получен отрицательный результат.



Полимиозит. Опубликовано только одно не-RCTs [31] (уровень доказательности III) и два описания серии случаев (IV) терапии при помощи ВИГ у пациентов с полимиозитом. В первом из них ВИГ использовался исключительно у больных с полимиозитом. В этом исследовании сообщалось о клиническом выздоровлении в 71% случаев со значительным восстановлением силы мышц, устранением признаков инвалидности и снижением уровня креатинфосфокиназы (p<0,01). Дозы стероидов удавалось снизить после подключения ВИГ (p<0,05). ВИГ можно рассматривать как альтернативу у больных, не поддающихся иммуносупрессивному лечению. Доза препарата и продолжительность лечения такая же, как и при дерматомиозите.

Миастения гравис 

Миастения гравис (МГ) вызывается аутоантителами против антигенов постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов; у большинства пациентовпротив рецепторов к ацетилхолину (AChR), в 5% случаевспецифической мышечной тирозинкиназы (MuSK), а еще в 5% — против неизвестного антигена. Продемонстирована прямая индукция слабости мышц при введении аутоантител. PE, обеспечивающий удаление аутоантител, обладает выраженным клиническим эффектом [143]. Устранение синдрома мышечной слабости при МГ под влиянием ВИГ было зарегистрировано в пяти контролируемых проспективных исследованиях, охватывающих 338 пациентов. Три больших исследования соответствуют первому уровню доказательности [62, 64, 186], два меньшихвторому [139, 181].  В единственном плацебо-контролируемом исследовании изучались последствия краткосрочного лечения 51 пациента с МГ с прогрессирующей мышечной слабостью. Значительное улучшение по количественной шкале тяжести МГ было отмечено благодаря эффекту у пациентов с более тяжелой формой болезни. Эффект появлялся после 2 недель и сохранялся после 4 недель терапии. Другие четыре исследования показали, что при лечении обострений МГ у ВИГ примерно такая же эффективность, как и у PE (I). Отмечены тенденция к более медленному достижению клинического эффекта при использовании ВИГ, и меньшее количество побочных реакций, чем при PE. О каких-либо специфических для МГ побочных эффектах ВИГ не сообщалось. Не отмечено достоверного преимущества дозы ВИГ 2 г/кг на протяжении 2 дней по сравнению с 1 г/кг за один день, но имелась тенденция к небольшому преимуществу более высокой дозы [64]. Изменения титра антител против ацетилхолиновых рецепторов не были достоверными [62, 139]. Существует несколько дополнительных отчетов о проспективных или ретроспективных анализах данных пациентов с МГ, получавших ВИГ для купирования обострений; в некоторых из них ВИГ сравнивали с другим лечением (III и IV). Использовали дозу  2 г/кг. Эти исследования показывают достоверную положительную динамику во всех группах мышц после введения ВИГ, причем эффект развивался спустя 3-6 дней после начала терапии [12, 38, 51, 131, 135, 185]. Для пациентов с МГ, обусловленной антителами против MuSK, имеются сообщения о клинических случаях положительного эффекта ВИГ [79, 153]. В единственном плацебо-контролируемом проспективном исследовании изучали 14 пациентов с антителами против MuSK и 13 пациентов без поддающихся обнаружению антител [186]. Результаты указывают на уменьшение выраженности синдрома мышечной слабости (IV). В недавнем документе EFNS и двух кокрановских обзорах имеется заключение, что ВИГ показан для краткосрочного лечения обострений МГ и тяжелых форм болезни [63, 143]. Отмечено отсутствие убедительных доказательств, что PE обеспечивает более быстрый эффект при миастеническом кризе, чем ВИГ. Внутривенный иммуноглобулин часто используется при подготовке пациентов с МГ к тимэктомии или другим хирургическим вмешательствам. Такой подход рекомендуется для пациентов с тяжелой мышечной слабостью, бульбарными симптомами, плохой легочной функцией или тимомой. Контролируемых исследований для этой практики не проводилось. Однако хорошо изученный краткосрочный эффект ВИГ при обострениях полезен в послеоперационный период (добросовестная клиническая практика). ВИГ широко рекомендуется для тяжелых обострений МГ или МГ во время беременности, а также перед родами. Это обусловлено как его эффектом на мышечную силу, так и профилем безопасности. Аналогично ВИГ рекомендован при миастении новорожденных [58] (добросовестная клиническая практика). ВИГ был предложен как базисная длительная терапия при МГ. Такое лечение было изучено в исследованиях открытого типа, включающих небольшое количество пациентов с тяжелыми формами МГ. Эти исследования сообщают о достоверном улучшении, начинающемся после нескольких дней терапии и сохраняющемся до 2 лет [1, 81, 179] (IV). ВИГ вводился каждые 1-4 месяца. Однако отсутствовали контрольные группы, количество пациентов было малым, они получали также другую иммуноактивную и специфическую терапию. Недавние директивы EFNS и кокрановский обзор содержат заключение, что имеющихся доказательств недостаточно для рекомендации ВИГ как рутинной поддерживающей терапии у пациентов с МГ [58, 63,143]. Недавно C. Heatwole и др. провели сравнительное исследование эффективности, безопасности и экономичности плазмафереза и ВИГ при обострениях тяжелой миастении. Показано, что ВИГ эффективнее, безопаснее и дешевле, нежели плазмаферез, у этой категории пациентов. За счет использования ВИГ можно сэкономить около 22326 долларов США при лечении одного пациента.



Постполиомиелитный синдром 

Постполиомиелитный синдром характеризуется новой волной слабости мышц, их атрофии, усталости и боли, развивающейся спустя несколько лет после острого полиомиелита. Другие потенциальные причины новой атаки слабости должны быть исключены [52, 80]. Распространенность PPS у больных с предшествующим полиомиелитом составляет 20-60% и сильно варьирует в зависимости от географии. В европейских странах последние большие эпидемии встречались в 1950 году, главным образомсреди маленьких детей. Существующая распространенность постполиомиелитного синдрома в большинстве европейских стран находится на уровне 50-200 случаев на 100 000 населения. Постполиомиелитный синдром вызывается усиленной дегенерацией моторных нейронов, в связи с чем некоторые клетки не могут обслужить все свои нервные окончания. Об иммунологических и воспалительных признаках сообщили при изучении цереброспинальной жидкости и образцов ткани мозга [67]. Есть два RCTs, посвященные терапии при помощи ВИГ у пациентов с PPS (I) [54, 68], охватывающие 155 пациентов. Кроме того, имеется одно открытое неконтролируемое исследование, включающее 14 пациентов [92], и одно сообщение о клиническом случае [53] (IV). В исследовании с самой высокой достоверностью сообщили о значительном увеличении совокупной мышечной силы на 8,3 % после двух циклов лечения в течение 3 месяцев. Физическая активность и субъективные ощущения также достоверно отличались в пользу группы ВИГ [68]. Меньшее исследование, охватывающее 20 пациентов, в котором использовали один курс ВИГ, продемонстрировало достоверное уменьшение интенсивности боли и снижение усталости, но не нарастание мышечной силы в активной группе лечения [54]. Открытое исследование показало положительный эффект терапии на качество жизни пациентов [92]. В сообщении об атипичном случае с быстрым прогрессированием мышечной слабости описано достоверное нарастание мышечной силы [53]. Лечение при помощи ВИГ уменьшило содержание провоспалительных цитокинов в цереброспинальной жидкости [54, 67]. Постполиомиелитный синдромхроническое заболевание. Хотя умеренный эффект ВИГ был описан в краткосрочной перспективе, ничего неизвестно о целесообразности продолжительной терапии. Зависимость между клинической реакцией на ВИГ и тяжестью PPS, воспалительными изменениями в цереброспинальной жидкости неизвестна. Оптимальная доза ВИГ и частота курсов терапии не установлены. Оценка соотношения затраты/выгоды не выполнена. Недавно L. Werhagen, K. Borg провели проспективное неконтролируемое исследование эффективности ВИГ для купирования болевого синдрома у пациентов с постполиосиндромом. У 31 из 45 больных, получавших терапию, отмечалось отчетливое снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале.



ВИГ при рассеянном склерозе 

Четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования показали благоприятное воздействие ВИГ на активность болезни при ремиттирующем рассеянном склерозе (RRMS) [2, 56, 108, 147]. Все исследования были оценены II классом из-за ограничений в методологии или размере выборки. Применение ВИГ в дозе 0,15-0,2 г/кг каждые 4 недедли в течение 2 лет привело к явной редукции рецидивов в двух плацебо-контролируемых исследованиях: на 59% — в исследовании Fazekas и др. [56] и 63% — в исследовании Achion и др. [2]. В самом большом 2-летнем исследовании с участием 150 пациентов ВИГ произвел достоверное благоприятное воздействие на показатели EDSS по сравнению с плацебо (p=0,008) [56]. Малое исследование двух различных доз ВИГ, 0,2 или 0,4 г/кг каждые 4 недели показало редукцию рецидивов по сравнению с плацебо, но отсутствие отличий в клинических исходах между двумя дозами препарата [108]. Пересекающееся исследование с участием пациентов с RRMS продемонстрировало благоприятное воздействие ВИГ в дозе 2,0 г/кг каждые 4 недели по отношению к профилактике новых накапливающих гадолиний поражений на ЯМР-томограммах по сравнению с плацебо [147]. Метаанализ четырех исследований показал достоверное сокращение ежегодного уровня рецидивов (величина эффекта, разделенная на 0,5; p=0,00003) и торможение прогрессирования болезни (величина эффекта, разделенная на 0,25; p=0,04) (признак класса I) [145]. Основываясь на этих исследованиях, ВИГ рекомендовался как лечение второй линии при RRMS, если препараты для п/к или в/м введения не переносились [138]. Препарат не мог быть включен в перечень методов лечения первой линии из-за ограниченной клинической эффективности и отсутствия установленной оптимальной дозы. Недавно проведенное испытание профилактики рецидивов при помощи ВИГ (PRIVIG) привело к переоценке эффектов препарата в дозе 0,2 и 0,4 г/кг ежемесячно. Эффект на количество пациентов без рецидивов и активности на ЯМР-томограммах в плацебо-контролируемом исследовании, охватывающем 127 пациентов с RRMS, не был подтвержден [57]. Таким образом, это исследование не поддержало более ранние наблюдения, свидетельствующие о благоприятном воздействии ВИГ при RRMS. В исследовании, охватывающем 91 пациента с клинически изолированными синдромом, ВИГ значительно снизил риск трансформации в определенную клиническую форму MS (p=0,03) и уменьшил частоту новых поражений на T2-взвешенных ЯМР-снимках по сравнению с плацебо (признак класса II) [3]. При вторично прогрессирующей форме MS в большом плацебо-контролируемом исследовании с участием 318 пациентов ВИГ в дозе 1 г/кг ежемесячно не показал благоприятного воздействия на частоту рецидивов, показатели EDSS и объем поражений на T2-взвешенных снимках (признак класса I). Единственным благоприятным воздействием было уменьшение выраженности атрофии мозга [82].  Совсем недавно плацебо-контролируемое исследование ВИГ в дозе 0,4 г/кг ежемесячно в течение 2 лет с участием 231 пациента с первично (n=34) или вторично прогрессирующим MS (n=197) показало пограничную достоверную задержку нарастания симптомов по EDSS (p=0,04), хотя эффект наблюдался только у пациентов с первично прогрессирующим MS (признак класса II) [133]. Малые исследования с историческими контрольными группами позволили предположить, что ВИГ может снизить частоту рецидивов после рождения ребенка (признак класса IV) [4, 74, 75]. Два исследования, охватывающие 76 и 19 пациентов с обострениями, показали, что ВИГ не приводил к положительному эффекту на восстановление после рецидивов при назначении в качестве дополнения к в/в метилпреднизолону (признак класса II) [146, 175]. Хронический дефицит остроты зрения или постоянная мышечная слабость не были мишенью воздействия ВИГ (признак класса I) [129, 130, 148].



Другие демиелинизирующие болезни центральной нервной системы 

Neuromyelitis optica (болезнь Девика) является демиелинизирующей болезнью спинного мозга и зрительных нервов, которая может проявляться рецидивными приступами и иметь неблагоприятный прогноз. Существует только одно исследование по типу случай-контроль, продемонстрировавшее, что ежемесячное введение ВИГ было связано с прекращением рецидивов (признак класса IV) [18]. M. Hironishi и др. описали 60-летнего пациента с оптическим нейромиелитом после тимэктомии по поводу тяжелой миастении, который рецидивировал на протяжении 30 лет и не отвечал на терапию стероидами и азатиоприном. Ремиссии на протяжении двух лет удалось достичь за счет шести курсов ВИГ.

Концентрический склероз Баллотяжелая демиелинизирующая болезнь с неблагоприятным прогнозом. Имеется клиническое сообщение, что ВИГ (0,4 г/кг/день в течение 5 дней) в сочетании с β1a-интерфероном привел к частичному устранению симптомов в послеродовой период (признак класса IV) [5].

Острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM) является тяжелой монофазной иммуноопосредованной демиелинизирующей болезнью центральной нервной системы с существенной заболеваемостью и летальностью. Контролируемые исследования терапии при ADEM недоступны. Стандартное лечениестероиды в высокой дозе. Об использовании ВИГ (0,4 г/кг/день в течение 5 дней или 1 г/кг/день 2 дня) сообщалось в описаниях клинических случаев или небольших серийных наблюдений. Результаты показывают, что ВИГ может оказывать благоприятные эффекты при использовании в качестве начальной терапии у взрослых и детей (признак класса IV) [62, 123, 137, 160, 182]. ВИГ также может оказывать благоприятное воздействие как терапия второй линии (признак класса IV) [11, 78, 98, 141], особенно у больных, которые не могут получать или не отвечают на стероиды (признак класса IV) [30, 112, 113], а также у пациентов с вовлечением периферической нервной системы и резистентностью к стероидам (признак класса IV). Комбинированная терапия стероидами и ВИГ (признак класса IV) [15, 19, 101, 122, 144, 152] или стероидами, ВИГ и PE обеспечивает благоприятные эффекты, если проводится в ранней фазе болезни (признак класса IV) [97, 109]. T. Uehara и др. сообщили об успешном применении тимэктомии и ВИГ у пациента с тимома-ассоциированным энцефаломиелитом, проявляющимся в виде ригидности и миоклоний.



Болезнь Шильдера. Kraus D. и др. в 2012 году сообщили о полном купировании проявлений болезни Шильдераредкого, но тяжелого демиелинизирующего поражения нервной системыу 11-летней девочки при помощи ВИГ. Традиционно применяемые кортикостериоды и плазмаферез обладают ограниченной эффективностью.

Синдром запертого человека 

Доступны данные одного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролированного перекрестного исследования (признак класса I) [41], одного мнения экспертов в национальном руководстве (признак класса IV) [58], трех неконтролируемых исследований (признак класса IV) [10, 65, 93], двух описаний серии случаев (признак класса IV) [27, 172], 16 сообщений об единичных клинических случаях (класс IV) и пяти адекватно приведенных систематических обзоров, посвященных проспективным рандомизированным контролируемым клиническим исследованиям (признак класса I) [39, 40, 60, 66, 72]. Рандомизированное исследование [41] охватывало 16 пациентов c SPS, которые принимали ВИГ в дозе 2 г/кг, разделенной на два последовательных введения в суточной дозе 1 г/кг, или плацебо в течение 3 месяцев. После периода промывки на протяжении 1 месяца пациенты были переведены на альтернативную терапию на 3 месяца. Все пациенты пребывали под наблюдением на протяжении 3 месяцев после инфузий. Результаты испытания показали достоверное снижение скованности и неподвижности у пациентов из группы ВИГ на протяжении периода с 1-го по 4-й месяц и возобновление симптомов при переходе в группу плацебо. Симптомы в группе плацебо оставались неизменными на протяжении периода с 1-го по 4-й месяц и значительно снизились после перехода в группу ВИГ. Одиннадцать из 16 пациентов, которые получали ВИГ, стали передвигаться без посторонней помощи. Продолжительность ремиссии колебалась от  6 до 12 недель, иногдадо года. Титры анти-GAD-антител снизились после курса ВИГ, но не после применения плацебо. Это исследование продемонстрировало, что ВИГбезопасная и эффективная терапия для пациентов с SPS. Согласно результатам неконтролируемых исследований ВИГ улучшил качество жизни у шести пациентов с SPS [65] и привел к выздоровлению больных двух групп, состоящих из трех пациентов с SPS [10, 93]. Два сообщения о серии случаев показали достижение клинического выздоровления у пяти из шести пациентов, принимавших ВИГ [27, 172].



Эпилепсия, резистентная к лекарственным средствам 

Резистентная к лекарственным средствам инфантильная эпилепсия (DRIE) включает много болезней, таких как синдром ЛандауКлеффнера (LKS), синдром Уэста, синдром ЛенноксаГасто, тяжелая миоклоническая эпилепсия и энцефалит Рассмуссена (RE), которые обычно проявляются в детстве или пубертатном периоде и характеризуются эпилепсией и прогрессирующей неврологической дисфункцией. Стандартное лечение состоит в назначении противоэпилептических средств, стероидов в высокой дозе или PE. В некоторых случаях рассматривается хирургическое лечение. Сообщения о клинических случаях и публикации о серийных наблюдениях показали, что некоторые пациенты с резистентной эпилепсией отвечают на лечение препаратами ВИГ (класс IV) [22, 173]. Приблизительно 100 пациентов с синдромами Уэста и Леннокса-Гасто получали ВИГ с вариабельным результатом [22, 29]. Лечение приводило к снижению частоты приступов и нормализации ЭЭГ приблизительно в половине случаев. Положительные эффекты отмечались на протяжении нескольких дней, нескольких недель или даже месяцев после окончания лечения. Однако часто имели место рецидивы. Об успешном использовании ВИГ в качестве начальной монотерапии LKS сообщили в описаниях клинических случаев [117, 119], после терапии стероидами [103] или противоэпилептическими средствами и стероидами [55, 159] у небольшого количества пациентов [118]. Результаты описаний клинических случаев использования ВИГ при RЕ позволили заключить, что ежемесячная терапия (0,4 г/кг/день в течение 5 дней с 4-недельным интервалом с последующим ежемесячным введением), повышает качество жизни у больных с резистентностью к противоэпилептическим средствам [157] или стероидам и PE [174].

Другие болезни

 

Shayan G. и др. выполнили лонгитудинальный анализ протеомных биомаркеров цереброспинальной жидкости и клинических симптомов у восьми пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших ВИГ на протяжении 6 месяцев. Продемонстрировано улучшение как лабораторных показателей, так и клинических проявлений у шести из восьми пациентов в конце шестимесячного курса терапии с возвратом к исходному уровню спустя три месяца после отмены ВИГ. S.B. Murthy и др. продемонстрировали вариабельный клинический и радиологический ответ на ВИГ со стороны синдрома осмотической демиелинизации в небольшом исследовании. G.C. Bhatt и др. провели сравнительное исследование терапии препаратами ВИГ и стандартного лечения энцефалита, сочетающегося с миокардитом, у детей. 26 пациентов получали ВИГ в дозе 400 мг/кг/день на протяжении 5 суток как дополнение к стандартной терапии. 57 детей проходили лишь курс обычного поддерживающего лечения. Показано, что добавление ВИГ в исследуемой дозе ассоциировано с улучшением клинических исходов.  K.S. Naito и др. ретроспективно проанализировали 10 случаев невралгической амиотрофии. Все пациенты получали ВИГ и метилпреднизолон как базисную терапию, и у 9 из них отмечалось выраженное улучшение двигательных функций.



Заключение 

ВИГ должен широко использоваться в клинической практике для лечения ряда заболеваний нервной системы, при которых имеется достаточная доказательная база эффективности и безопасности. Тем не менее иммуноглобулинотерапия все еще остается недостаточно востребованной терапевтической стартегией в неврологической практике Украины, что обусловлено рядом субъективных и объективных факторов. Недостаточная информированность, заангажированность и отсутствие собственного опыта терапии являются основными субъективными, а сравнительно высокая стоимость препаратов и некоторые технические трудности, связанные с необходимостью госпитализации пациентов во время курса терапии, – объективными препятствиями для надлежащиего использования ВИГ в нашей стране. Несмотря на небольшой прогресс, достигнутый в последнее время, все еще необходимо прикладывать дополнительные усилия для адекватного внедрения в/в иммуноглобулинотерапии в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений Украины, что позволит улучшить контроль над некоторыми тяжелыми неврологическими заболеваниями человека.

Список литературы находится в редакции