CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Застосування мельдонію
при лікуванні хворих на діабетичну нефропатію
І.І. Топчій, В.П. Денисенко
ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», Харків

Резюме. Обстежено 20 здорових осіб, 80 хворих на гіпертонічну хворобу і 360 хворих на діабетичну нефропатію. Визначено стан обміну NO та проведено обстеження кардіальної гемодинаміки. Аналіз отриманих результатів засвідчив, що у хворих на діабетичну нефропатію прогресують прояви ендотеліальної дисфункції та формується «діабетичне серце». Мельдоній на тлі препаратів базисної терапії приводить до покращення морфологічної структури та скоротливої функції міокарда за рахунок комплексного впливу на метаболічні процеси та обмін оксиду азоту.

Ключові слова: ендотеліальна дисфункція, кардіальна гемодинаміка, діабетична нефропатія, мельдоній.

Вступ 

На сьогоднішній час тривалість життя хворих на цукровий діабет (ЦД) зросла у декілька разів. Смертність від гострих ускладнень ЦД, таких як діабетичні коми, не перевищує 1%. Однак одночасно зі збільшенням тривалості життя хворих на ЦД зявилась нова проблемапроблема судинних ускладнень.

Ендотеліальна дисфункція призводить до формування діабетичної нефропатії (ДН), активації пресорних компонентів ренін-ангіотензинової системи (РАС), прогресування артеріальної гіпертензії (АГ) з ремоделюванням всієї судинної системи організму [1-3]. Крім того, на тлі порушень ліпідного обміну ініціюються процеси атерогенезу, що ведуть до формування ішемічної хвороби серця та серцевої недостатності [3, 4]. В літературі комплекс змін анатомії та функції міокарда на тлі ЦД вже одержав назву «діабетичного серця».

Серцево-судинна смертність серед хворих на ЦД із ДН значно вища  порівняно з особами, які не мають цього захворювання, що повязано із порушеннями енергетичного метаболізму в міокарді. Навіть за відсутності ішемії кардіоміоцити хворих на ЦД поглинають менше глюкози і лактату. Абсолютно домінуючу роль як джерело енергії у цієї категорії хворих відіграє b-окислення жирних кислот



До задач комплексного медикаментозного лікування хворих на ЦД із ДН входить насамперед органопротекція, яка забезпечується покращенням кровотоку та метаболізму в основних органах-мішенях. Із препаратів вибору для покращення кровотоку перше місце посідають модулятори РАСінгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), антагоністи кальцію (АК) та антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА); а із засобів, які впливають на метаболізм, – мельдоній та триметазидин. Метаболічне лікування хворих на ЦД та ДН має бути спрямоване в тому числі і на зниження інтенсивності b-окислення жирних кислот і відновлення спряженості між гліколізом й окислювальним декарбоксилюванням пірувату. З цієї точки зору найбільший інтерес становить мельдоній.

Мельдоній – 3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіонат, аналог гамма-бутиробетаїнузменшує інтенсивність b-окислення жирних кислот за допомогою запобігання надходженню їх у мітохондрії: обмежує транспорт через мембрани мітохондрій тільки довголанцюжкових жирних кислот, в той час як коротколанцюжкові можуть вільно проникати в мітохондрії і там окислюватися, при цьому не відбувається накопичення недоокислених жирних кислот всередині мітохондрій. Це вигідно відрізняє мельдоній від триметазидину, який як прямий інгібітор b-окислення жирних кислот гальмує в мітохондріях b-окислення і довго-, і коротколанцюжкових жирних кислот, блокуючи останню реакцію 4-стадійного процесу їх окислення (3-кетоацил-КоА-тіолазу), що не заважає накопиченню активованих жирних кислот та їх недоокислених форм у мітохондріях.

В умовах ішемії мельдоній відновлює рівновагу процесів доставки кисню і його споживання в клітинах, попереджує порушення транспорту АТФ; одночасно з цим активує гліколіз, який протікає без додаткового споживання кисню. У результаті зниження концентрації карнітину посилено синтезується гамма-бутиробетаїн, який має вазодилатуючі властивості.



Встановлено й інші позитивні ефекти мельдонію і, перш за все, антиоксидантний. Мельдоній зменшує інтенсивність перекисного окислення ліпідів і підвищує активність ендогенних антиоксидантів, нівелюючи наслідки окислювального стресу. В експерименті та клініці показано, що мельдоній здатний позитивно впливати на дисфункцію ендотелію і, відповідно, сприяти нормалізації судинного тонусу. Розглядається й інший механізм підвищення біодоступності оксиду азоту на фоні застосування мельдоніюзменшення інтенсивності його вільнорадикальної інактивації. Крім того, в експерименті препарат проявляє й  інші судинні ефекти: зменшує периферичний опір судин, усуває вазоспазм, викликаний адреналіном та ангіотензином. Засіб також має цілий ряд плейотропних ефектів: підвищує чутливість до інсуліну, змінює метаболізм глюкози та ліпідів.

Механізм дії визначає різноманіття його фармакологічних ефектів:

1. Антигіпоксична та кардіопротекторна дія.

2. Вазодилатуюча дія та покращення мікроциркуляції в тканинах.

3. Поліпшення переносимості фізичних навантажень.

Метою нашого дослідження є визначення впливу мельдонію на обмін оксиду азоту (NO) та кардіальну гемодинаміку хворих на ДН на тлі базисної органопротекторної терапії.

Обєкт та методи дослідження

 

Було обстежено 360 хворих на ЦД з ДН I-ІV стадії за класифікацією  C.E. Mogensen (1983), середній вік хворих становив (58,6±6,1) років, група порівняння – 80 хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) ІІ-ІІІ ст. відповідного віку, група контролю – 20 практично здорових людей віком (26,2+3,4) роки.

Вміст нітриту у плазмі венозної крові визначали фотометричним методом за реакцією Гриса. Вміст суми метаболітів оксиду азоту визначали за реакцією Гриса після відновлення нітрату до нітриту цинковим пилом. NO-синтазну активність у сироватці крові визначали за зростанням концентрації нітриту у реакційній суміші, яка містила 50 мМ КН2РО4 (рН 7,0), 1 мМ МgCl2, 1mM NADPH та 2 мМ СаCl2 (для вимірювання активності конститутивної NOS) або 4 mM ЕДТА (для звязування ендогенного Са2+ при вимірюванні активності індуцибельної NOS) протягом 15 хвилин при t=37 oC. 





Серцева гемодинаміка вивчалася методом кількісної ехокардіографії із розрахунками параметрів кардіогемодинаміки за L.Teicholz et al. (1972) та синхронним записом ЕКГ. Оцінювали наступні показники: кінцево-діастолічний (КДО) та кінцево-систолічний об`єми (КСО) лівого шлуночка, індекс маси міокарда, фракцію вигнання (ФВ), кінцево-систолічний (ЛПс) та кінцево-діастолічний (ЛПд) розміри лівого передсердя, індекс жорсткості міокарда лівого шлуночка (ІЖМ), тиск наповнення лівого шлуночка (ТНЛШ), розмір правого шлуночка.

Для оцінки діастолічної функції лівого шлуночка у всіх хворих вивчався трансмітральний кровоплин методом імпульсної допплер-ехокардіографії за стандартною методикою. Визначалися наступні показники: відношення Vе/Vа (де Vемаксимальна швидкість потоку періоду раннього наповнення, а Vамаксимальна швидкість потоку періоду пізнього наповнення), час уповільнення періоду раннього наповнення  (Т(упов.)e), час ізоволемічного розслаблення (IVRT) та кінцево-діастолічний тиск лівого шлуночка (КДТ).

Терапію проводили з використанням ІАПФ (лізиноприл 10-20 мг на добу) та АК (лерканідипін 10-20 мг на добу) у 146 хворих. Комбіновану терапію ІАПФ, АК та препарат мельдонію Мілдракор (Новофарм-Біосинтез) одержували 68 хворих. Мельдоній призначали внутрішньовенно по 10 мл протягом 10 діб.

Отримані результати оброблялися методами варіаційної і непараметричної статистики за допомогою пакета прикладних статистичних програм Exel та Statistica.





 

Результати та їх обговорення 

При вивченні стану обміну NO встановлено наступні дані. При аналізі вмісту нітриту в плазмі крові хворих на ДН нами встановлено, що при прогресуванні захворювання рівень нітриту суттєво зменшувавсяна 23,7% (p<0,05) у хворих на ДН без протеїнурії та особливо на стадії протеїнуріїна 38,3% (p<0,05) порівняно з контролем, що виявилось вірогідно нижче, ніж у групі хворих з ГХ (p<0,05) (табл. 1). Навпаки, вміст у плазмі суми (нітрит+нітрат) достовірно зростав по мірі прогресування ДН: на 80,7% при ДН без протеїнурії (p<0,05) та на 111,5% при ДН з протеїнурією (p<0,01) щодо контролю.

Виявлені зміни відбивають напружений режим функціонування системи регуляції судинного тонусу під впливом прогресуючої дисфункції ендотелію на тлі окислювального стресу та при метаболічному впливі високих концентрацій глюкози.

При призначенні препаратів базисної терапії хворим на ДН був одержаний позитивний вплив на ендотеліальну функцію, що виражалося у збільшенні вмісту нітриту  до (2,85+0,24) мкмоль/л (на 16,3%, p<0,05) та зменшенні вмісту суми (нітрит+нітрат) до (27,11+2,40) мкмоль/л (на 23,1%, p<0,05). 







Комплексна схема лікування хворих на ДН, яка включала мельдоній, забезпечила додаткове зростання вмісту нітриту та зменшення вмісту суми (нітрит+нітрат) (табл. 2, 3). Найбільш виразний ефект відзначено у хворих на ДН без протеїнурії навіть через 1 рік спостереження: зростання вмісту нітриту на 26,3% (p<0,05) та зниження вмісту суми метаболітів NO на 41,6% (р<0,01).

Регресивний аналіз стану кардіальної гемодинаміки хворих на ДН показав, що в першу чергу вже на початкових етапах відзначається підвищення ІЖМ, на що вказує достовірно більша величина ІЖМ  порівняно з групою пацієнтів із ГХ (на 5,1%) та з контрольними значеннями (на 20,6%). Наступною в часі зміною стану кардіальної гемодинаміки є суттєве порушення діастолічної функції ЛШ саме за рахунок підвищення ІЖМ (табл. 4). На дану закономірність вказує характер змін профілю трансмітрального кровоплину. Так, у хворих на ДН відзначається: вірогідно менше значення співвідношення Ve:Va ((0,919±0,059) ум.од. проти (1,193±0,052) та (1,477±0,058) ум.од. відповідно у хворих на АГ та в контрольній групі); значно більша тривалість часу сповільнення ранньодіастолічного потоку ((0,205±0,007) мс проти (0,175±0,008) та (0,139±0,006) мс відповідно) та періоду ізоволюмічного розслаблення ((0,109±0,005) мс проти (0,093±0,004) та (0,074±0,002) мс відповідно). На цьому фоні вже на ранніх стадіях діабетичної нефропатії (ДН I-II ст.), в тому числі і у пацієнтів без АГ, формується гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, яка швидко прогресує за наявності гіпертензії.

Розпочинаючи з III стадії, у хворих на ДН відзначається прогресуюча дилатація лівих відділів серця. Так, КДО ЛШ у хворих даної групи становить (143,6±3,31) мл порівняно з (126,865±3,426) млу групі контролю (р<0,05). Величина КСО ЛШ групи пацієнтів із ДН є найбільшою (73,981±5,626) мл серед обстежених хворих (57,471±5,978) мл та (42,641±2,655) мл відповідно при ГХ  та в групі контролю (р<0,01). Подібний статистичний розподіл характерний і для розміру ЛПд ((3,509±0,044) см проти (3,334±0,085) та (2,774±0,097) см відповідно).

На цьому тлі у хворих на ДН відзначається порушення систолічної функції лівого шлуночка. Так, в даній групі фракція викиду ЛШ на 27,0% нижча порівняно з контрольною групою та на 16,6% менша щодо хворих з ГХ (р<0,001).

При аналізі підгруп пацієнтів із ДН відмічається прогресуюче збільшення КДО і КСО та зменшення ФВ залежно від стадії нефропатії та часу існування захворювання



При аналізі одержаних даних щодо впливу на кардіо­кінетику препаратів базисної терапії ми виявили суттєвий кардіопротекторний ефект терапії протягом 1 року нагляду за хворими (табл. 5). З наведених матеріалів випливає здатність препаратів викликати регресію ГЛШ, про що свідчить вірогідне зниження ІММ та суттєве зменшення товщини міокарда ЛШ. Окрім того, виходячи з параметрів трансмітрального кровоплину, у більшості пацієнтів (48%) відмічається тенденція до нормалізації діастолічної функції міокарда. Так, в обстежених хворих вірогідно збільшується співвідношення Ve:Va, суттєво зменшується тривалість часу зменшення ранньодіастолічного потоку та періоду ізоволемічного розслаблення.

При додаванні до схеми лікування мельдонію ми одержали суттєвий приріст ефективної кардіопротекції: у хворих додатково зменшувалися КДО та КСО, в результаті чого ФВ зросла майже на 5%. Ці зміни проходили на тлі подальшого покращення діастолічної функції ЛШ (невірогідно збільшилося співвідношення Ve:Va).

Слід також відзначити, що у 56% хворих із наявністю супутньої ІХС (n=44) при призначенні мельдонію мало місце зменшення ступеня депресії сегмента ST. Клінічний ефект  препарату проявлявся на 5-7 добу лікування і досягав максимуму до кінця 3 тижнів.

Отже, мельдоній у комплексній терапії хворих на ДН значно зменшує ендотеліальну дисфункції, про що свідчать зміни в стані системи NO. Скоріше за все, мельдоній є опосередкованим індуктором покращення функціонування системи NO за рахунок впливу на процеси окислювального стресу. Оптимізуючи синтез АТФ у мітохондріях кардіоміоцитів, препарат покращує метаболізм тканин серця, зменшує потребу їх у кисні і підвищує стійкість до кисневої недостатності. Тим самим препарат, діючи на механізми енергетичного обміну та сприяючи артеріальній вазодилатації, покращує морфологічні параметри серця та серцеву кінетику, що дає можливість запобігти прогресуванню серцевої недостатності у хворих на ДН.

Таким чином, наявні на сьогоднішній день експериментальні та клінічні дані свідчать про універсальну здатність Мілдракору чинити оптимізуючий вплив на енергетичний обмін, зменшуючи потребу тканини в кисні незалежно від її виду та локалізації. Саме це визначає показання та можливості використання препарату для корекції кардіальних змін у хворих на ДН, які супроводжуються явищами ішемії і гіпоксії, активацією вільнорадикальних процесів, і дозволяє назвати Мілдракор перспективним лікарським засобом і широко впроваджувати його в загальнотерапевтичну практику.

Висновки 

1. У хворих на ЦД із ДН на тлі прогресування ендотеліальної дисфункції формується «діабетичне серце», що в першу чергу характеризується діастолічною дисфункцією міокарда. Дані зміни відбуваються у зв'язку із проліферативними процесами та фіброзом міокарда. У хворих на ДН, розпочинаючи з III стадії, спостерігається порушення систолічної функції серця, що в подальшому призводить до формування серцевої недостатності.

2. Препарати базисної терапії (ІАПФ та АК) позитивно діють як на прояви ендотеліальної дисфункції, так і на структуральні зміни міокарда, захищаючи його від подальшого ремоделювання.

3. Додаткове призначення мельдонію приводить до подальшого покращення морфологічної структури та скоротливої функції міокарда за рахунок комплексного впливу на метаболічні процеси та обмін оксиду азоту.

 Список літератури знаходиться в редакції