CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Применение кардиоаргинина при диабетической нефропатии и хронической болезни почек с артериальной гипертензией
И.И. Топчий, В.П. Денисенко, А.Н. Кириенко, П.С. Семеновых, Т.Д. Щербань, Ю.С. Якименко ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», Х

Вступление 

В настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается как один из основных факторов прогрессирования и хронизации заболеваний почек [6, 15, 22]. Важнейшим медиатором, который синтезируется эндотелием и моделирует релаксацию сосудов, является оксид азота (NO). В ходе многочисленных экспериментальных исследований доказано, что NO как эндогенный вазодилататор участвует в регуляции тонуса сосудов и артериального давления, тормозит агрегацию форменных элементов крови и их адгезию на стенках сосудов, обнаруживает цитотоксическую/цитостатическую активность, бактерицидное и противоопухолевое действие, участвует в реакциях отторжения трансплантанта, является также медиатором воспаления при ревматических, аутоиммунных и вирусных заболеваниях [20]. NO образуется в результате окисления аминокислоты L-аргинина разными изоформами NO-синтаз (NOS), а почки, как известно, являются одним из основных источников синтеза тканевого аргинина [6]. NO активирует натрий/калиевый насос в поверхностной мембране клеток, которая ведет к ее гиперполяризации, расширению сосудов и увеличению кровообращения в почках [6].

Роль NO при поражении почек изменяется в зависимости от изоформ NOS, которая синтезирует NO, типа секретирующих клеток и длительности влияния [6].  NO, синтезированный эндотелием, оказывает вазодилатационный эффект, а его способность ингибировать активность клеток крови дает возможность существенно ограничить поражение при пиелонефрите, гломерулонефрите и диабетической нефропатии (ДН) [15]. Угнетение эндотелиальной NOS (eNOS) при образовании большого количества NO индуцибельной NOS (iNOS) – один из отличных признаков дисфункции эндотелиальных клеток, которая может сопровождать некоторые формы острого почечного поражения [15, 22]. Результаты исследований на экспериментальных моделях гломерулонефрита и изучения почечных биоптатов человека свидетельствуют, что развитие гломерулонефрита ассоциируется со снижением экспрессии eNOS. Вместе с тем в последние годы появились данные, которые продемонстрировали, что множество реакций эндотелия обусловлены не только NOS. В частности, существует мнение, что нитрит может рассматриваться как депонируемая форма NO, который высвобождается при патологических ситуациях, связанных с воспалением, ишемией и гипоксией почечной ткани [19, 21].

 

Клиническая характеристика и методы исследования

В динамике лечения обследовано 128 больных хронической болезнью почек (ХБП) ІІ стадии (хронический гломерулонефрит (ХГН), диабетическая нефропатия (ДН)) и 46 больных гипертонической болезнью (ГБ). Среди  обследованных были мужчины и женщины, средний  возраст которых составил (42,5±5,6) лет. Контрольная груп­па представлена 22 здоровыми лицами, которые по возрасту и полу соответствовали больным, которые проходили обследование в отделе нефрологии ГУ «Институт терапии  им. Л.Т. Малой НАМН Украины».

Стадию ХБП устанавливали согласно классификации хронических заболеваний почек, принятой на ІІ Украинском съезде нефрологов (Харьков, 2005 г.). Стадию ДН устанавливали согласно классификации С. Mogensen (1981 г.). Стадию ГБ или вторичной АГ устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ и Международной ассоциации гипертензии (2007 г.). При установлении стадии сердечной недостаточности были использованы рекомендации Рабочей группы по сердечной недостаточности Украинского научного общества кардиологов и классификацию 2008 года.

Всем больным проведено общеклиническое обследование, которое включало сбор жалоб, анамнез болезни и жизни, общепринятые физикальные методы исследования (осмотр, перкуссия и аускультация). Лабораторное исследование включало клинические анализы крови и мочи, суточную экскрецию белка с мочой; общие биохимическиелипидный спектр крови, уровень трансаминаз крови, уровень глюкозы крови, концентрацию мочевой кислоты крови, уровень мочевины и креатинина крови. Обследования проводили при госпитализации больного, через 2 недели стационарного лечения.

Больным обеих групп проводили базисное лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ (АРАІІ) с добавлением антагонистов альдостерона у больных ДН. Для коррекции функционального состояния эндотелия использовали донатор L-аргинина кардиоаргинин внутривенно капельно в дозе 10 мл на инфузию в течение 10 суток. Препарат Кардиоаргинин-Здоровье фармацевтической компании «Здоровье» относится к кардио- и эндотелийпротективным метаболическим средствам с антигипертензивными и адаптогенными свойствами. Основные действующие вещества препарата: диаргинина сукцинат, аргинина аспарагинат, калия и магния аспарагинат.

Исследовали влияние препарата на АД, эндотелиальную функцию, показатели кардиальной и ренальной гемодинамики.





Сердечная гемодинамика изучалась методом количественной эхокардиографии с расчетами параметров кардиогемодинамики по L.Teicholz et al. (1972) с синхронной записью ЭКГ. Оценивали следующие показатели: конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объемы (КСО) левого желудочка, индекс массы миокарда (ИММ), фракцию изгнания (ФВ), конечно-систолический (ЛПс) и конечно-диастолический (ЛПд) размеры левого предсердия, индекс жесткости миокарда левого желудочка (ИЖМ), давление наполнения левого желудочка (ДНЛЖ), размер правого желудочка.

Для оценки диастолической функции левого желудочка у всех больных изучался трансмитральный кровоток методом импульсной допплер-эхокардиографии по стандартной методике. Опре­де­лялись следующие показатели: максимальная скорость потока периода раннего наполнения (Vе), максимальная скорость потока периода позднего наполнения (Vа), отношения Vе/Vа, интеграл  потока периода раннего и позднего наполнения (Ie, Ia), время замедления периода раннего наполнения  (Т(зам.) e), время изоволюмического расслабления (IVRT) и конечно-диастолическое давление левого желудочка (КДТ).

Почечный кровоток изучали с помощью допплерографии. Проводилась допплерография всех артериальных сосудов почек, включая дуговые артерии, изучались особенности анатомии сосудов для исключения внепочечных и органных стенозов артерий. Для определения количественных характеристик почечного артериального кровотока изучали сегментарные почечные артерии и определяли индекс резистентности (RI), который отображает состояние стенки сосудов, их эластичность и  степень сопротивления. Показатель высчитывали по формуле:

RI, условных единиц=(Vmax – Vmin)/Vmax, где

Vmaxмаксимальная скорость артериального потока, мм/сек;

Vmin конечная диастолическая скорость артериального потока, мм/сек.

Концентрацию альбумина в моче определяли иммуноферментним методом с использованием тест-системы «Альбумин-ИФА» (ООО НВЛ «Гранум», Украина), содержание гликозилированного гемоглобинафотометрическим методом с использованием набора реактивов «Реагент» (Украина). Содержимое нитрита в плазме венозной крови определяли фотометрическим методом по реакции Гриса [8]. Содержание суммы метаболитов оксида азота определяли по реакции Гриса после восстановления нитрата в нитрит цинковой пылью [9]. NO-синтазную активность в сыворотке крови определяли по росту концентрации нитрита в реакционной смеси, которая содержала 50 мМ КН2РО4 (рН 7,0), 1мМ МgCl2, 1mM NADPH и 2мМ СаCl2 (для измерения активности конститутивной NOS) или 4 mM ЕДТА (для связывания эндогенного Са2+ при измерении активности индуцибельной NOS) на протяжении 15 минут при t=37oC [10]. Агрегационную способность тромбоцитов оценивали турбидиметрическим методом по Борну [11].

Статистическую обработку проводили с помощью стандартных лицензионных компьютерных программ «SPSS 13», «Microsoft Excel 2000».

 

Результаты исследования и их обсуждение 

У большинства больных ХБП и ГБ при назначении антигипертензивной нефропротекторной терапии отмечалось постепенное достоверное уменьшение артериального давления (АД) в среднем на 35% от исходного, улучшение клубочковой фильтрации, а также снижение уровня протеинурии, наиболее выраженное у больных ХБП. Дополнительное назначение к базисной терапии кардиоаргинина привело к ощутимому приросту антигипертензивной эффективности терапии и усилению нефропротекции, что выражалось в уменьшении экскреции белка с мочой и оптимизации СКФ (табл. 1).

О функции эндотелия судили по состоянию обмена оксида азота. При определении исходного содержания нитрита в плазме крови установлено, что во всех группах больных показатель был достоверно ниже, чем в группе контроля (табл. 2).

В то же время концентрация в плазме суммы (NO2 + NO3) в группе больных ХБП оказалась враза выше (р<0,01), чем у больных ГБ. При этом содержание нитрита  у обследованных больных коррелировало с показателем, который характеризует состояние оксидантного стресса, – содержанием в сыворотке крови первичного продукта окисления перекиси липидовдиеновых конъюгат (ДК) (табл. 3) и наличием воспаления почек.

Обнаруженные изменения, с одной стороны, доказывают наличие выраженной эндотелиальной дисфункции и ее взаимосвязь с оксидантным стрессом у обследованных больных, а с другойотражают напряженный режим функционирования системы регуляции сосудистого тонуса под воздействием растущей нагрузки на эндотелий у больных ГБ и ДН (нарушение липидного обмена, метаболическое влияние высоких концентраций глюкозы и продуктов ее метаболизма, гемодинамическая нагрузка повышенным АД).

Проведенное лечение приводило к достоверному росту содержания нитрита в плазме крови больных ГБ на 27% (р<0,05). В группах больных ХГН и ДН достоверных изменений показателя не отмечено (р>0,05), и он остался существенно ниже по сравнению со значением в группе контроля (р<0,05). Что касается суммы (NO2 + NO3), то ее достоверное снижение (р<0,05) в динамике базисной терапии происходит лишь в группе больных ГБ и ДН на 21 и 38% соответственно, а в группе больных ХГН отмечается лишь тенденция к снижению суммы нитрит + нитрат (р>0,05).

При анализе уровня нитрита, а также суммы нитрит/нитрат в моче установлено, что уровни стабильных метаболитов оксида азота во всех группах больных достоверно превышали значение в контрольной группе (р<0,05), что обусловлено наличием воспалительных изменений мочевыводящих путей (табл. 4). В динамике лечения происходят аналогичные изменения уровней NO2 и суммы нитрит/нитрат в моче больных, как и в плазме крови. Так, отмечается достоверное (р<0,05) снижение уровней NO2 у больных ГБ, ХГН и ДН на 18, 12 и 62% соответственно. Сумма нитрит/нитрат под воздействием базисной терапии достоверно уменьшается (р<0,05) у больных ГБ и ДН на 21 и 49% соответственно, а у больных ХГН наблюдается лишь тенденция к снижению этого показателя (р>0,05).







Дополнительное назначение кардиоаргинина привело к потенцированию эффекта базисной терапии, а именно дополнительному недостоверному росту концентрации нитрита и снижению содержания суммы нитрит + нитрат как в плазме крови, так и в моче, равновыраженному для всех групп пролеченных больных.

В процессе лечения препаратами базисной терапии в обеих группах больных получено позитивное влияние на почечный кровоток, которое выражалось в уменьшении индекса резистентности почечных сосудов. Достоверных отличий в группах не выявлено. Под воздействием лечения с дополнительным использованием кардиоаргинина получено дополнительное уменьшение уровня сосудистого сопротивления почек, более выраженное и достоверное лишь для больных ХБП (табл. 5).

Более выразительное снижение RI у больных ХБП может объясняться тем, что у больных ДН в сравнении с больными ХБП определяется превалирование поражения микроциркуляторного русла и более существенные анатомические изменения стенок сосудов почек с потерей их упругих свойств, а также уменьшение способности к пассивной и принудительной эндотелийзависимой вазодилатации.

При изучении кардиальной гемодинамики базальные значения изучаемых показателей у больных ХБП и ДН не отличались. При лечении препаратами базисной терапии в течение 2 недель отмечена тенденция к улучшению объемных (КДО, КСО) и линейных (ЗСЛЖ, МЖП) показателей состояния миокарда в обеих группах. При дополнительном назначении кардиоаргинина констатировано ощутимую тенденцию к улучшению диастолической функции миокарда, которая не отличалась по группам обследованных больных и которую можно объяснить дополнительным уменьшением эндотелиальной дисфункции (табл. 6).

Чрезвычайно важным оказалось то, что частота достижения целевых значений АД почек в группе больных, которые принимали кардиоаргинин, в сравнении с больными, которые получали лишь препараты базисной терапии, увеличилась с 82 до 88%. Также в группе больных, которые получали кардиоаргинин в течение курса лечения, отмечено существенное улучшение самочувствия.