CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Роль олмесартана в клинической практике
Г.А. Барышникова, С.А. Чорбинская, И.И. Степанова, Н.В. Чупрова Кафедра семейной медицины ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

В последние годы блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА, АТ1-блокаторы, сартаны) находят все более широкое применение в качестве антигипертензивных средств. Это объясняется тем, что блокаторы ангиотензина 1-го типа (АТ I) сочетают высокую антигипертензивную эффективность с мощным органопротективным действием и превосходной переносимостью. Они способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшают внутриклубочковую гипертензию и протеинурию, ослабляют развитие фиброзных изменений в сердце и почках. Все эти эффекты реализуются в основном благодаря селективной блокаде рецепторов к АТ I.

В настоящее время считается, что связующим звеном между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, сахарный диабет (СД) и курение, является сосудистая эндотелиальная дисфункция [1]. В норме сосудистый эндотелий определяет тонус сосудов, их структуру и проницаемость, адгезию и миграцию провоспалительных клеток, а также показатели гемостаза.

Эндотелиальная дисфункция может быть одним из наиболее ранних изменений, приводящих в итоге к поражению органов-мишеней [2].

Очевидно, что лекарственные средства, блокирующие действие АТ II, должны предотвращать либо способствовать обратному развитию эндотелиальной дисфункции. К числу таких препаратов относятся БРА, последним из которых появился олмесартана медоксомил. Этот препарат является длительно действующим БРА, применяемым для лечения АГ разной степени тяжести в виде монотерапии либо в сочетании с другими препаратами.

Фармакокинетика. Олмесартан, являясь пролекарством, при приеме внутрь быстро гидролизуется, превращаясь в активный метаболит; биодоступность его составляет около 25% (прием пищи на биодоступность не влияет). Олмесартан связывается с белками крови на 99%, имеет 2 пути экскреции: выводится с желчью и мочой, поэтому при умеренном нарушении функции печени и почек (клиренс креатининаККсвыше 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется; при КК более 20 мл/мин, согласно инструкции, – применение препарата с осторожностью; у больных с КК менее 30 мл/мин не следует превышать дозу олмесартана 20 мг/день; при КК менее 20 мл/мин, согласно инструкции, применение препарата противопоказано [3]. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема препарата.

Период полувыведения составляет 12–18 ч, что обеспечивает длительность действия более 24 ч при однократном приеме в сутки.

Антигипертензивная активность. Гипотензивное действие олмесартана является дозозависимым (рис. 1) [4]. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 8 нед. терапии, хотя следует подчеркнуть, что по сравнению с другими БРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) при приеме олмесартана значительное снижение артериального давления (АД) наблюдается уже через 2 нед. терапии (рис. 2) [5].

В исследовании OLMEPAS изучалась эффективность олмесартана у 11 959 пациентов с АГ. Через 12 нед. снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) составило 28,4 и 14,2 мм рт. ст. соответственно.

Более 80% пациентов ответили на терапию олмесартаном. При этом не было обнаружено гипотензии после приема 1-й дозы или синдрома отмены после прекращения исследования [6].

В большом количестве исследований осуществлялось сравнение олмесартана с другими, помимо сартанов, антигипертензивными препаратами.





S. Chrysant и соавт. сравнили эффективность олмесартана 20 мг с амлодипином 5 мг у 440 пациентов с мягкой и умеренной АГ [7, 8]. Через 8 нед. отмечено снижение среднесуточного ДАД и САД по сравнению с плацебо в каждой из двух групп препаратов (ДАДна 7,7 и 7,0 мм рт. ст., САДна 12,2 и 12,3 мм рт. ст. соответственно). Частота периферических отеков была значительно выше в группе амлодипина (9,1%) по сравнению с группой олмесартана (4,3%), тошнота встречалась только в группе амлодипина (2,7%) и отсутствовала в группе олмесартана.

Олмесартан сравнивали по эффективности и переносимости еще с двумя антагонистами кальциянитрендипином и фелодипином: было показано, что при сопоставимой эффективности указанных препаратов с олмесартаном на антагонистах кальция значительно чаще появлялись претибиальные отеки.

При отсутствии должного эффекта от монотерапии целесообразен переход к комбинированной терапии, а пациентам с высоким и очень высоким дополнительным риском сердечно-сосудистых осложнений рекомендована комбинированная терапия уже на старте лечения [9]. Традиционно считается, что оптимальной является комбинация сартанов с диуретиками. В исследовании OLMEBEST изучались эффективность и переносимость олмесартана у пациентов с АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) [10]. В исследование были включены 2306 пациентов 18–75 лет, страдающих АГ 1 и 2-й степени  (ДАД 90–110 мм рт. ст.). В течение 8 нед. все пациенты получали олмесартан в дозе 20 мг. Если через 8 нед. терапии ДАД превышало 90 мм рт. ст. (таких пациентов оказалось всего 24%), 1/2 пациентов удваивали дозу, а остальным больным к олмесартану в дозе 20 мг добавляли 12,5 мг ГХТ. На фоне комбинированной терапии у большего числа пациентов удалось добиться нормализации ДАД (59% vs 47%) по сравнению с монотерапией, но при монотерапии олмесартаном в дозе 40 мг побочные эффекты развивались реже по сравнению с комбинацией олмесартана в дозе 20 мг с ГХТ (21,5% vs 28,3% соответственно).

Еще одной комбинацией препаратов с доказанной высокой эффективностью является комбинация сартанов с амлодипином. В исследовании COACH [11] изучались эффективность и переносимость комбинированной терапии олмесартаном в дозе 10, 20 или 40 мг и амлодипином в дозе 5 или 10 мг у 1940 пациентов с АГ  1 и 2-й степени (исходно АД в среднем 164/102 мм рт. ст.). Достижение целевых уровней АД через 8 нед значительно чаще регистрировалось у пациентов, получающих комбинированную терапию (35,0–53,2%), в отличие от монотерапии олмесартаном (20,0–36,3%) и монотерапии амлодипином (21,1–32,5%; р< 0,005).

В некоторых исследованиях показано, что комбинация олмесартана с ГХТ позволяет чаще достигать целевого уровня АД у пациентов с умеренной и тяжелой АГ, чем комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) беназеприла с амлодипином в широком диапазоне доз от 2,5 до 10 мг/сут. [10, 12]. Поскольку сочетание иАПФ и амлодипина в последнее время рассматривается как весьма эффективная комбинация, то доказательства более высокого антигипертензивного потенциала олмесартана в сочетании с ГХТ имеют важное клиническое значение. Для достижения целевого уровня АД при тяжелой АГ нередко требуется применение трех антигипертензивных лекарственных препаратов. Использование комбинации олмесартана 20 мг/сут. с ГХТ 12,5–25 мг/сут. и амлодипином 5–10 мг/сут. практически в абсолютном большинстве (свыше 82%) случаев позволяло устойчиво контролировать АД на целевых цифрах у пациентов с тяжелой АГ [13, 14]. При этом пропорция больных, достигших целевого уровня АД≤140/90 мм рт. ст. и АД≤130/85 мм рт. ст., при применении тройной и двойной комбинации на основе олмесартана составила 92,7 и 83,8% соответственно.



Органопротективные свойства олмесартана

Согласно данным японских исследователей [15], только олмесартан, но не блокатор кальциевых каналов амлодипин, улучшает эндотелиальную функцию коронарных артерий у пациентов с АГ, значительно уменьшает сосудистое сопротивление в коронарных артериях, обеспечивая тем самым кардиопротективный эффект.

Влияние олмесартана на морфологию сосудов изучалось в исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [16]. Целью данного исследования была оценка влияния 12-месячного приема олмесартана (20 мг/сут.) и атенолола (50 мг/сут.) на сосудистое ремоделирование у 100 больных АГ 1-й степени при оптимальном контроле АД. По завершении исследования средние значения индекса аугментации (маркер сосудистой растяжимости) достоверно снизились в группе олмесартана, но не изменились в группе атенолола. Аналогичным образом в другом исследовании уменьшилось отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета сосуда (wall-to-lumen ratio, W/L) резистивных артерий в глютеальных подкожных биоптатах у больных АГ через 1 год приема олмесартана (11,1%±0,5 vs 14,9%±0,8 соответственно; р<0,01), в то время как в группе атенолола снижения отношения W/L не отмечено (рис. 3). Таким образом, у больных с АГ 1-й степени терапия олмесартаном в течение 1 года способна привести к нормализации морфологии резистивных сосудов независимо от снижения уровня АД.

Несомненный интерес представляют результаты исследования MORE [17], в котором изучалось влияние на объем крупных (исходный объем бляшки не менее медианного –33,7 мл и более) атеросклеротических бляшек у 155 больных АГ атенолола (50–100 мг/сут.; n=77) и олмесартана (20–40 мг/сут.; n=78). Через 2 года при сопоставимом снижении АД в группах олмесартана и атенолола уменьшение объема бляшки было достоверно более выраженным в группе олмесартана, чем в группе атенолола (-11,5 мл vs +0,6 мл соответственно; р=0,023).

Наличие у олмесартана антиатеросклеротического действия было подтверждено в проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании OLIVUS (Impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) [18], в котором пациентов со стабильной стенокардией (n=247) рандомизировали в контрольную группу (без блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системыРААС) и группу лечения (олмесартан в дозе 10–40 мг с титрованием дозы до 40 мг в течение 8 нед.).

Кроме того, пациенты могли получать b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, нитраты, сахароснижающие препараты и статины. Пациентам проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование до лечения и через 12–16 мес. после него. В группе олмесартана было отмечено значительное снижение объема атеромы (-0,7% vs 3,1%) и скорости ее увеличения (0,6% по сравнению с 5,4%).

Первым клиническим проявлением поражения почек при АГ, и особенно сопутствующем СД, является микроальбуминурия (МАУ), рассматриваемая сегодня как один из признаков дисфункции эндотелия, предиктор нефропатии и повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений. Как известно, РААС и ее повышенная активность играют важную роль в патогенезе не только АГ и хронической сердечной недостаточности, но и нефропатии при СД. Поэтому для лечения пациентов с диабетической нефропатией показаны блокаторы РААС (иАПФ, БРА). Доказательная база в отношении нефропротективной активности существует у лозартана (RENAAL), ирбесартана (IDNT, IRMA), валсартана (MARVAL). Олмесартан не просто пополнил этот перечень БРАон доказал, что обладает наиболее мощным антипротеинурическим действием. У больных АГ и СД типа 2 с МАУ, получавших какой-либо другой сартан, после перевода на олмесартан отмечено уменьшение степени МАУ (рис. 4) [19].

После того как была подтверждена способность олмесартана уменьшать МАУ, возник вопрос: удастся ли с помощью олмесартана предупредить появление МАУ у больных СД типа 2? Ответ на этот вопрос был получен в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) [20]. В него были включены 4447 больных СД типа 2 без МАУ. Наличие АГ не было обязательным условием включения в исследование (исходное АД 136,5/81±10 мм рт. ст.). Больных рандомизировали в группу олмесартана (40 мг 1 раз в день) либо плацебо.

Для достижения целевых цифр АД (менее 130/80 мм рт. ст.) при необходимости можно было использовать другие антигипертензивные средства, кроме БРА или иАПФ. Срок наблюдения составил в среднем 3,2 года.





Первичной конечной точкой исследования была продолжительность периода, предшествующего появлению МАУ. Вторичными конечными точками были почечные и сердечно-сосудистые исходы. Развитие МАУ было зарегистрировано у 8,2% больных в группе олмесартана и 9,8% больных в группе плацебо (р=0,01). Продолжительность периода до появления МАУ составила 576 дней в группе плацебо и 722 дня в группе олмесартана, т.е. продолжительность периода без МАУ в группе олмесартана оказалась на 23% больше (p=0,01; рис. 5). Любые нежелательные события несколько чаще регистрировались в группе олмесартана (11,4 и 7,5%; р<0,001), в первую очередь за счет более частого развития АГ.

Частота сердечно-сосудистых осложнений/сердечно-сосудистой смерти составила 4,3% у больных, принимавших олмесартан, и 4,2% у больных в группе плацебо. Общая смертность в каждой из групп также встречалась с одинаковой частотой. Фатальный инфаркт миокарда или внезапная смерть преимущественно развивались у больных, страдавших ишемической болезнью сердца и с наибольшим снижением уровня САД. Важно отметить, что в группе олмесартана чаще встречались больные с синдромом перемежающейся хромоты (0,8% vs 0,4% в группе плацебо; р=0,07).

Другими словами, в группе олмесартана были более тяжелые больные, у которых к тому же чаще регистрировалась АГ. Поэтому результаты исследования ROADMAP никоим образом не свидетельствуют об увеличении сердечно-сосудистой смертности среди больных СД типа 2 при применении олмесартана [21].

Поскольку в исследовании ROADMAP было показано, что олмесартан способен не только уменьшать выраженность МАУ, но и предупреждать ее появление как у пациентов с наличием, так и без АГ, целесообразно как можно более раннее назначение олмесартана у больных СД типа 2 (назначение только по показанию в инструкцииАГ) с целью предупредить развитие диабетической нефропатии. Важно учитывать, однако, что при исходно нормальном или незначительно повышенном уровне АД не следует в качестве стартовой выбирать дозу олмесартана 40 мг и допускать развития гипотонии.

С провоспалительным статусом ассоциирован метаболический синдром, в этом значительную роль играет висцеральное ожирение. Оно приводит к нарушению нормального физиологического баланса адипокинов, инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и проатерогенному статусу. Понятен интерес к препаратам, способным снизить уровень маркеров воспаления у больных с метаболическим синдромом и ожирением. Влияние олмесартана на маркеры сосудистого воспаления изучено в исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis). В это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование были включены 199 пациентов с АГ и поражением коронарных и/или периферических артерий, СД типа 2  и/или дислипидемией (уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотностиЛПНП 3,89–6,48 ммоль/л) [22]. Помимо наличия АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст.) критериями включения были уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) 3–20 мг/л, а также оценивались сывороточные концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и молекул межклеточной адгезии-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1). Пациенты были рандомизированы в группы плацебо либо олмесартана в дозе  20 мг/сут. на протяжении 12 нед. Через 6 и 12 нед. олмесартан достоверно снижал по сравнению с исходными уровнями концентрации вч-СРБ (рис. 6), высокочувствительного фактора некроза опухолей-a (вч-ФНО-a), ИЛ-6 (p<0,05 для всех маркеров по сравнению с исходными уровнями) после 6 и 12 нед. терапии.

Побочные эффекты

Безопасность и переносимость олмесартана в дозах 2,5–80 мг оценивались у 3096 пациентов (2641 больной получал олмесартан, чаще всего в дозе 20 мг/сут., и 555 больныхплацебо). Олмесартан хорошо переносится, частота побочных эффектов оказалась сопоставима с плацебо (рис. 7) [23]. Частота головной боли оказалась даже чуть выше в группе плацебо (9,4%) по сравнению с группой олмесартана (7,8%). Уровень трансаминаз не изменился. Частота изменений электрокардиограмм в группах олмесартана и плацебо не отличалась.

Частота развития побочных эффектов олмесартана по сравнению с другими БРА оказалась практически одинаковой: 8,2, 9,3, 9,0 и 7,5% в группах олмесартана, лозартана, валсартана и ирбесартана соответственно [24]; в 4,1 и 6,5% случаев в группах олмесартана и кандесартана в другом исследовании [25].

Клинический случай. Пациентка 48 лет страдает АГ около 10 лет, АД не превышает 160/100 мм рт. ст., однако при этом появляются головная боль, головокружение, снижается работоспособность. Около 1 года больная принимала комбинированный препарат индапамида и периндоприла, но препарат был отменен из-за развития мучительного сухого кашля; последние 5 лет пациентка принимает лозартан 50 мг 2 раза в день, однако последнее время стала отмечать на фоне терапии (приверженность терапии высокая) повышение АД до 160/100 мм рт. ст. При добавлении к терапии индапамида пролонгированного действия эффекта не отмечено.

Больная страдает ожирением на протяжении многих лет (индекс массы тела 34 кг/м2), 2 года назад диагностирован СД, компенсируется диетой. Менструации прекратились около 6 мес. назад. Периодически беспокоят приливы, но больная на них внимание не акцентирует, заместительной гормональной терапии не получает, но отметила после наступления менопаузы увеличение массы тела. При обследовании на электрокардиограмме ритм синусовый, 62 в 1 минуту. Неполная блокада правой ножки предсердно-желудочкового пучка, в остальном без особенностей. По данным эхокардиографииумеренная ГЛЖ (толщина задней стенки 1,3 см и межжелудочковой перегородки – 1,2 см, фракция выброса – 68%), нарушение диастолической функции 1-го типа. Общий анализ крови и мочи без особенностей. Обнаружена МАУ (120 мг/сут.). Биохимический анализ крови без особенностей.

Назначен олмесартан (препарат Кардосал®) 10 мг однократно в сутки, через 3 нед. АД – 145/95 мм рт. ст.; доза препарата Кардосал® увеличена до 20 мг/сут. Еще через 2 нед АД снизилось до 120/75 мм рт. ст. Больная отмечает улучшение самочувствия, головные боли и головокружение не беспокоят. Рекомендовано ограничить потребление поваренной соли и калорийность рациона с целью снижения избыточной массы тела; повышение физической активности.

В связи с наличием у пациентки ожирения хочется привести результаты недавнего исследования эффективности олмесартана у женщин с ожирением, в котором помимо влияния препарата на уровень АД было  изучено его влияние на уровень висфатина (недавно идентифицированный гормон жировой ткани, уровень которого в крови напрямую коррелирует с индексом массы тела, окружностью талии и индексом инсулиновой резистентности) [26]. Считается, что висфатин участвует в патогенезе сосудистых осложнений СД и атерогенезе. В связи с этим угнетение секреции гормонов жировой ткани, способствующих инсулиновой резистентности, или восстановление до нормальных значений содержания адипонектина, напротив, снижающего инсулинорезистентность, будут способствовать лучшей компенсации углеводного обмена при СД и профилактике развития его сосудистых осложнений. D.De Luis и соавт. изучили влияние олмесартана и ирбесартана на показатели метаболизма у женщин с ожирением, страдающих АГ. Пациентки были рандомизированы в группу олмесартана (40 мг/сут.) и группу ирбесартана (300 мг/сут.). Исследование продолжалось в течение 3 мес. Исследовались такие показатели, как индекс массы тела, АД, базальный уровень глюкозы и инсулина, общий ХС,  ХС липопротеидов высокой плотности, ЛПНП, триглицериды, индекс инсулинорезистентности (HOMA) и уровень висфатина. Снижение уровня общего ХС и  ХС ЛПНП отмечено в каждой из двух групп, но снижение инсулина (2,28,77 vs 0,66±4,4 mU/L; p<0,05),  HOMA-индекса (0,69±1,1 vs 0,48±1,6 ед.; p<0,05) и висфатина (5,6±13 vs 1,85±9,1 нг/мл; p<0,05) было достоверно более выраженным в группе олмесартана [27]. Результаты данного исследования, по мнению авторов, позволяют предположить наличие у олмесартана плейотропных эффектов в отношении жировой ткани, что делает олмесартан предпочтительным для профилактики атеросклероза у больных АГ женщин с ожирением.





Заключение

БРА олмесартана медоксомил является эффективным, быстро действующим, хорошо переносимым антигипертензивным препаратом, назначаемым 1 раз в день. В рекомендуемых дозах он снижает АД быстрее и в большей степени, чем другие представители класса сартанов. Олмесартан по противогипертензивной активности не уступает, а нередко и превосходит препараты из других, помимо сартанов, классов противогипертензивных препаратов [28]. Олмесартан прекрасно комбинируется со всеми антигипертензивными препаратами, за исключением иАПФ, обеспечивая явное стабильное снижение АД при АГ разной степени выраженности.

Олмесартан обладает доказанным органопротективным действием: уменьшает выраженность эндотелиальной дисфункции, снижает уровень маркеров воспаления и жесткость сосудистой стенки, способствует уменьшению объема крупных атеросклеротических бляшек, оказывает антипротеинурическое действие. Важно отметить, что органопротективное действие олмесартана не зависит от его гипотензивного эффекта.

Олмесартан выпускается фармацевтической компанией Берлин-Хеми/А.Менарини в таблетках по 10, 20 и 40 мг под названием Кардосал®. Начальная суточная доза для взрослых составляет 10 мг, оптимальная суточная доза – 20 мг, максимальная суточная доза – 40 мг.

Высокая эффективность, хорошая переносимость и удобство применения препарата Кардосал® являются гарантией приверженности больных назначенной терапии, что является важнейшей составляющей успешного лечения АГ.

Список литературы находится в редакции