CONSILIUM MEDICUM UKRAINA
CONSILIUM PROVISORUM UKRAINA
СТАТЬИ
ФОРУМЫ ПРОФЕССИОНАЛОВ
НОВОСТИ
ПАРТНЕРАМ
КОНТАКТЫ
О НАС
Подписка
Поиск на сайте

Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ




Монотерапия леветирацетамом – результаты из практики эпилептической клиники
Линда Дж. Стефен (Linda J. Stephen), Кевин Келли (Kevin Kelly), Памела Паркер (Pamela Parker), Мартин Дж. Броди (Martin J. Brodie) Эпилептическое отделение, подразделение кард

Введение 

Леветирацетам (LEV) – общепризнанный лекарственный препарат, широко применяемый после его лицензирования в 2000 году в Европе в качестве дополнительной терапии (лечения) парциальных приступов (припадков), миоклонических судорог и первично генерализованных тонико-клонических судорог (PGTCS). Механизмы действия LEV, по-видимому, отличаются от механизмов действия других  противоэпилептических средств (ПЭС). Так, предположительно он действует путем связывания с протеином 2А синаптических пузырьков, блокируя тем самым рециклинг синаптических пузырьков и, следовательно, высвобождение нейротрансмиттеров [1].

Продление срока действия лицензии на леветирацетам (LEV) в 2006 году позволило использовать его в качестве монотерапии для лечения парциальных приступов. Плацебо-контролируемые исследования  показали, что монотерапия леветирацетамом была более эффективной, чем плацебо, при лечении стойких (не поддающихся лечению) приступов рефрактерной парциальной эпилепсии у пациентов, которые были переведены на монотерапию леветирацетамом после уменьшения частоты приступов на 50% и более с помощью дополнительной терапии LEV [2]. Результаты рандомизированных двойных слепых прямых сравнительных многоцентровых исследований показали, что суточные дозы леветирацетама 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг были такими же эффективными при лечении парциальных или генерализованных тонико-клонических приступов (GTCS), как суточные дозы карбамазепина с замедленным высвобождением 400 мг, 800 мг и 1200 мг [3].

Хотя двойные слепые рандомизированные контролированные исследования ПЭС имеют важное значение для определения эффективности и безопасности лечения, регламентируемых органами контроля, строгие критерии отбора и дозировок препарата существенно ограничивают объем полезных данных, которые могут быть получены для  обоснования принятия решения в рутинной клинической практике. Сейчас все больше и  больше признается тот факт, что практические исследования в клинической практике позволяют получить данные, дополняющие информацию, полученную в ходе исследований, регламентированных соответствующими органами контроля [4, 5]. Цель данного ретроспективного аудита состояла в том, чтобы изучить результаты  лечения у больных, которым был назначен LEV в качестве монотерапии в эпилептическом отделении Западной клиники, Глазго, Шотландия.

 

Методы исследования 

Ретроспективный анализ данных компьютерной базы эпилептического отделения выявил 228 пациентов (89 мужчин, 139 женщин в возрасте 12-81 лет; средний возраст 28 лет), которым была назначена монотерапия LEV в период между 1 января 2001 года и  30 июня 2009 года. Из 228 выявленных пациентов у 161 (70,6%) были диагностированы фокальные приступы, у 59 (25,9%) – идиопатические генерализованные эпилептические приступы (35 PGTCS, 20 случаев ювенильной миоклонической эпилепсии  [JME], 4 случая ювенильной абсансной эпилепсии [JAE]) и у  8 (3,5%) – неклассифицируемые генерализованные тонико-клонические приступы (GTCS). LEV в качестве первого противоэпилептического средства был назначен 149 (65,4%) пациентам, у которых эпилепсия была диагностирована недавно. Остальные 79 (34,6%) пациентов, которые уже находились на лечении ПЭС, были переведены на терапию препаратом LEV по причине неэффективности проводившегося до этого лечения  (n = 28) или возникновения  побочных эффектов (n = 51) в результате приема предшествующих препаратов. В целом  число приступов  до начала терапии LEV составляло 1-30 (в среднем 3); для первичных больных это число составило 1-30 (в среднем 3); для переведенных на  терапию LEV – 1-20 (в среднем 2).

Для большинства пациентов первоначально назначаемая доза LEV составляла 250 мг два раза в день в течение 2 недель, затем эта доза увеличивалась до 500 мг дважды в день. Некоторых пациентов, у которых, при приеме дозы по 250 мг дважды в день, приступы прекратились или частота приступов значительно уменьшилась, оставляли на таком режиме дозирования. Впоследствии, если было необходимо, дозировку корректировали в соответствии с клиническими показаниями, последовательно каждый раз увеличивая дозу на 500 мг. Оптимальная поддерживающая доза устанавливалась индивидуально для каждого пациента с учетом эффективности лечения и переносимости препарата пациентом. В соответствии с правилами, действующими для всех пациентов, поступающих в  эпилептическое отделениепациенты и/или лица, ухаживающие за ними, вели письменный учет частоты приступов (припадков) до назначения препарата LEV и в период лечения препаратом LEV. По возможности пациенты наблюдались у одного и того же врача-клинициста, который проводил их осмотр каждые 6-8 недель или чаще, если это было необходимо. Клинические данные заносились в структурированную индивидуальную карту больного и вводились в компьютерную базу данных.

Были определены четыре первичные конечные точки исследованияотсутствие приступов по меньшей мере в течение 1 года лечения в установленной для пациента дозе LEV, уменьшение (в группе пациентовответивших на лечение) частоты приступов не менее чем на 50% за 12-месячный период лечения в сравнении с  3-месячным исходным уровнем приема препарата в максимальной переносимой дозе LEV, уменьшение частоты приступов за  1 год менее чем на 50% (минимальный (предельный) эффект) в сравнении с исходным показателем у пациентов, выразивших желание продолжить лечение леветирацетамом (LEV), или отмена препарата LEV в связи с недостаточной его эффективностью, побочными эффектами, или если наблюдались оба указанных фактора. Для сравнения категориальных данных использовался критерий хи-квадрат (c2). Все статистические критерии двусторонние (на основе двойной выборки). Вычисления проводились с использованием программы Minitab для Windows (версия 13.32).

 







Результаты исследования 

Из 228 пациентов, принимавших LEV в качестве монотерапии, у 112 (49,1%) приступы не наблюдались в течение 1 года и более (табл. 1). Полный контроль над приступами (отсутствие приступов) достигался у 46,6% (75 из 161) пациентов с парциальными приступами, 54,2% (32 из 59) пациентов с идиопатическими генерализованными эпилептическими приступами (20 PGTCS, 10 JME, 2 JAE) и 62,5% (5 из 8) пациентов с неклассифицируемыми генерализованными тонико-клоническими приступами (GTCS). Средняя продолжительность лечения составляла 12 месяцев (широта выборки  – 12-36 месяцев).

Средняя доза LEV для пациентов, у которых достигался полный контроль над приступами (отсутствие приступов), составляла 1000 мг/день (широта выборки – 500-3000 мг/день). Наиболее быстро достигался контроль над приступами у пациентов, которые принимали LEV в качестве первичной монотерапии (81 из 149 [54,4%]), в сравнении с теми, кто был переведен на такую монотерапию после терапии с применением другого противоэпилептического средства (31 из 79 [39,2%]; p = 0,03) (рис. 1).

У тех пациентов, которые были переведены на монотерапию леветирацетамом, полный контроль над приступами (прекращение приступов) скорее наблюдался тогда, когда перевод осуществляли сразу после неудачи с лечением первым или вторым ПЭС  (n = 39 из 64 [60,9%]), по сравнению с теми, кто был переведен на монотерапию в более поздние сроки (в конце курса лечения) (n = 2 из 15 [13,3%]; p = 0,029) (рис. 2). Контроль над приступами также чаще достигался у пациентов, у которых до назначения препарата LEV наблюдалось менее 5 приступов (70 из 118 [59,3%]), по сравнению с пациентами, у которых число приступов составляло 5 приступов (42 из 110 [38,2%]; p = 0,001) (рис. 3).

Уменьшения частоты приступов не менее чем на 50%  удалось достичь у 36 (15,8%) пациентов, а у 43 (18,9%) отмечалось уменьшение частоты приступов менее чем на 50% за 12 месяцев, но было решено продолжить монотерапию препаратом LEV. Среди пациентов, которые были переведены на монотерапию LEV, у 28 пациентов, которые были переведены по причине  недостаточной эффективности предшествующего лечения, отмечали незначимое различие в достижении результатов лечения (13 [46,4%] – прекращение приступов (полный контроль над приступами), 5 [17,9%] – уменьшение частоты приступов более чем на 50%,  7 [25%] – уменьшение частоты приступов менее чем на 50%, 3 [10,7%] – прекращен прием LEVпо сравнению с 51 пациентом, у которых перевод на монотерапию был предпринят в связи с появлением побочных эффектов, вызванных приемом предшествующих противоэпилептических препаратов (20 [39,2%] – полный контроль над приступами, 7 [13,8%] – уменьшение частоты приступов более чем на 50 % ( 50%),  12 [23,5%] – уменьшение частоты приступов менее чем на 50% (<50%), 12 [23,5%] – прекращен прием LEV). Семи пациентам, у которых отмечалась неспособность к обучению в дополнение к парциальным приступам, была назначена монотерапия LEV (средняя доза 1000 мг/день при широте выборки 500-2000 мг/день). Из них 4 пациента начали принимать препарат в качестве первичной терапии, а 3 были переведены на LEV. У пятерых пациентов приступы прекратились, а у 2 отмечалось уменьшение частоты приступов более чем на 50%.

При приеме препарата в средней дозе 1000 мг/день (при широте выборки 500-3000 мг/день) LEV был отменен у 37 (16,2%) пациентов (30 [13,1%] – побочные эффекты, 7 [3,1%] – недостаточная эффективность). Побочные эффекты, которые послужили причиной отмены препарата, приведены в табл. 2.

Появление нейропсихических симптомов (7 –  агрессия, 7 – эмоциональная лабильность, 2 – раздражительность, 2 – депрессия) привело к прекращению приема LEV у 18 (7,9%) пациентов. Другие причины, по которым также было прекращено лечение препаратом, включали седативный эффект (n = 5) и заторможенность (n = 4). Режим дозирования LEV варьировался в широких пределах во всех четырех группах (в которые пациенты распределялись в зависимости от достигнутого результата лечения), от полного отсутствия приступов при приеме препарата в дозе 500 мг в день до отмены препарата при дозе 3000 мг в день (рис. 4).







Обсуждение результатов 

Из 228 пациентов, принимавших LEV в качестве монотерапии, у 49,1% не отмечалось приступов в течение одного года и более. Этот показатель несколько ниже, чем показанный в рандомизированном контролированном  исследовании, в котором монотерапия леветирацетамом оценивалась в сравнении с карбамазепином с замедленным высвобождением и где 56,6% пациентов, отобранных случайным образом для приема LEV, демонстрировали отсутствие приступов в течение 1 года [3]. Однако, не считая того, что применялись существенно отличающиеся методикирандомизированное клиническое испытание проводилось исключительно с участием пациентов, у которых эпилепсия была диагностирована недавно, а в данной контрольной проверке исследованию подвергались и пациенты с приступами, выявленными впервые, и те, которые уже проходили ранее лечение по поводу эпилептических приступов. Когда анализ провели только на пациентах, у которых недавно была диагностирована эпилепсия, количество (в процентах) пациентов, «свободных от приступов», выросло до 54,4%, что почти соответствует показателю, приведенному в обязательных (регламентируемых органами контроля) клинических исследованиях. Неудивительно, что количество пациентов (в процентном выражении), у которых достигалось прекращение приступов после перехода на LEV с другого противоэпилептического средства (ПЭС), было намного ниже 39,2% [6].

У пациентов с разными типами приступов и синдромами наблюдался положительный эффект от применения монотерапии леветирацетамом. Из 161 пациента с  фокальными приступами у 46,6% прекратились приступы. Этот показатель сопоставим с  выраженными в процентах аналогичными показателями, представленными в других ретроспективных анализах. У 6 (46,2%) из 13 пациентов с парциальными приступами, которые начали принимать LEV, уже через шесть месяцев приступы прекратились [7]. Из 46 взрослых пациентов с парциальными приступами у 17 (36,9%) не наблюдались приступы в первый год после перевода на монотерапию или после начала монотерапии препаратом LEV, который был назначен впервые [8]. Применение монотерапии LEV позволило добиться у 8 из 14 (57,1%) пациентов пожилой возрастной группы с фокальными приступами полного контроля над приступами за шесть месяцев [9]. Перспективное исследование на основе наблюдений показало, что у 72% из 25 пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, удалось достичь прекращения приступов с помощью приема противоэпилептического средства по меньшей мере в течение 1 года [10].  В перспективном рандомизированном исследовании с участием параллельных групп методом случай-контроль из  95 пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, которые принимали LEV (n = 38), фенобарбитал (n = 28) или ламотриджин (n = 29), за 13 месяцев наблюдений не было отмечено разницы в эффективности лечения между этими тремя противоэпилептическими средствами (прекращение приступов: 29% LEV, 29% фенобарбитал, 24% ламотриджин) [11]. Препарат LEV связывали с меньшим количеством нежелательных явлений и улучшением когнитивной функции.

Средняя доза LEV для пациентов, у которых прекратились приступы, составляла 1000 мг/день (широта выборки – 500-3000 мг/день). Режим дозирования LEV варьировался в широких пределах во всех четырех группах, в которые распределяли пациентов в зависимости от достигнутых результатов лечения. В исследовании эффективности монотерапии в популяции пациентов, у которых наблюдался терапевтический эффект в ответ на лечениепациенты, у которых добивались прекращения приступов, принимали противоэпилептическое средство в дозе 3000 мг ежедневно [2]. Сравнивая монотерапию леветирацетамом  (LEV) с лечением карбамазепином с замедленным высвобождением, отмечали, что прекращение приступов, достигаемое при приеме дозы 1000–3000 мг/день, у 86% пациентов с установленным терапевтическим эффектом достигалось при приеме всего лишь 1000 мг LEV в день, что, в сущности, повторяет результаты данного анализа [3]. В других публикациях аудита эффективности монотерапии сообщалось о достижении полного контроля над приступами при приеме препарата в дозе 1000-2000 мг/день [10] и 2000-5000 мг/день [7, 8]. Пациенты, у которых до начала терапии LEV наблюдалось менее пяти (<5) приступовдемонстрировали более выраженный лечебный эффект (прекращение приступов) в сравнении с теми, у кого наблюдалось пять или более ( 5) приступов. Ранее было показано, что большое количество приступов перед началом лечения является плохим прогностическим признаком [12-14].

Из 7 пациентов, у которых отмечалась неспособность к обучению и которые начали принимать LEV в качестве монотерапии, у 5 наблюдали прекращение приступов и у 2 уменьшение судорожной активности на 50%  и более  ( 50%). К сожалению, в опубликованных источниках отсутствуют данные относительно применения монотерапии, с которыми можно было бы сравнить эти результатыВ перспективном многоцентровом открытом исследовании у 42 пациентов, страдающих эпилепсией и неспособностью к обучению, применение дополнительной терапии LEV снижало среднюю частоту приступов с 4,3 до 2,2 в неделю за шесть месяцев [15]. Проведенная проверка эффективности дополнительной терапии LEV у 156 пациентов, получающих лечение в клинике Глазго, у которых отмечали неспособность к обучению, показала, что у 40 (26%) прекратились приступы по меньшей мере через 6 месяцев, а у 33 (21%) за шесть месяцев уменьшилась частота приступов на 50% и более ( 50%) по сравнению с исходным показателем [16]. Среди пациентов, «свободных от приступов», 25 (63%) принимали 1000 мг препарата или меньшую дозу.

Отмена препарата LEV потребовалась 15,7% пациентов, у большинства из которых развивались побочные эффекты, связанные с непереносимостью препарата в широких пределах применяемых доз. Наиболее частыми симптомами, влекущими за собой отмену препарата, были агрессия и эмоциональная лабильность. Почти 50% пациентов прекратили прием LEV из-за побочных эффектов, проявляющихся в виде невропсихиатрических симптомов (агрессия, резкая смена настроения, раздражительность, депрессия). К другим побочным эффектам относят седативный эффект, заторможенность (апатию), тошноту, рвоту, атаксию и головокружение. Эти симптомы полностью соответствуют симптомам, которые наблюдались в группе пациентов, принимающих LEV и участвующих в рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение монотерапии LEV и карбамазепина с замедленным высвобождением [3].

 

Заключение

Данный ретроспективный аудит показал, что лечение с применением монотерапии леветирацетамом (LEV) дает выраженный терапевтический эффект, проявляющийся в том, что  приблизительно у половины пациентов отмечается отсутствие приступов в течение по меньшей мере 1 года  с начала приема препарата в средней дозе 1000 мг/день. Препарат продемонстрировал эффективность для всего многообразия наблюдаемых типов  приступов  и синдромов. Прекращение приступов достигалось быстрее всего у тех пациентов, у которых перед началом лечения отмечалось менее 5 (<5) приступов, по сравнению с теми пациентами, у которых наблюдалось 5 приступов, а также у пациентов, которые принимали данное лекарственное средство в качестве первичной монотерапии, в отличие от тех, кто был переведен на данный препарат с другого ПЭС. К наиболее частым побочным эффектам, которые требовали отмены препарата, относили агрессию, эмоциональную лабильностьраздражительность и депрессию, что полностью соответствовало сообщениям о подобных  побочных эффектах у пациентов, получавших LEV в качестве дополнительной терапии [17-20].

 

Конфликт интересов

Профессор Мартин Броди (Martin Brodie) является членом Научно-консультативного совета компаний Pfizer Inc, UCB Pharma, Eisai Inc, GlaxoSmithKline, Valeant Pharmaceuticals, Novartis и Medtronic Inc. Доктор Линда Стефен (Dr. Linda Stephenполучила вознаграждение за доклад от компаний Eisai Inc, Sanofi Aventis и GlaxoSmithKline и финансовую помощь на покрытие командировочных расходов с целью посещения конгрессов от компаний Pfizer Inc и Eisai Inc. Господин Кевин Келли (Mr. Kevin Kelly) получил финансовую помощь на покрытие командировочных расходов с целью посещения конгрессов от компаний  Eisai Inc и UCB Pharma.

Список  литературы находится в редакции